169718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169718 7 8 A nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végzett extrakció után visszamaradt izobutil-acetátos oldatból 0,5 g cefem-szerkezetű, dekarboxilezett vegyületet különítünk el. E vegyület deuterokloroformban felvett magmágneses rezonanciaspektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 1,8 ppm (s, 3H, C-3), 3,3 ppm (látszólagos kvartett, 2H, C-2, J=18 cps), 4,58 ppm (s, 2H, Ph-CH2 ~0-), 5,0 ppm (d, IH, C-6, J=6 cps), 5,84 ppm (q, IH, C-7, J=4 cps), 6,58 ppm (s, IH, C-4), 6,9-7,15 ppm (m, 5H, aromás protonok). 2. példa 3,66 g (10 mmól) penicillin-V-szulfoxid, 1 g Zerolite 225 (H+ -forma) és 100 ml metil-izobutil-keton elegyét 2,5 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatokkal követjük, futtatószerként 2. rendszert használunk. A terméket az 1. példában ismertetett módon különítjük el. 1,4 g (40,2%) 7-fenoxi-acetamido-3 metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk sárgás, habszerű termék alakjában. Ezt a terméket etil-acetátban oldjuk, az oldatot pH = 7,5 értéken vízzel extraháljuk, majd a vizes fázist 0,5 n kénsavoldattal körülbelül 2,7-es pH-értékre savanyítjuk. A kivált fehér, amorf csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, foszforpentoxid fölött szárítjuk, majd n-butanolban oldjuk. A kapott, körülbelül 8% terméket tartalmazó n-butanolos oldathoz számított mennyiségű 2-etil-kapronsav-nátriumsót tartalmazó n-butanolos oldatot adunk. 1 g 7-fenoxi-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. A /í-laktám-kötés jellemző sávja a szabad sav infravörös spektrumában 1750 cm- 1 -nél, míg a nátriumsó infravörös spektrumában 1745 cm-1 -nél jelentkezik. 3. példa 1,8 g penicülin-V-szulfoxid, 0,3 g Zerolite 225 (H+ -forma), 30 ml izobutil-acetát, 20 ml benzol és 1 ml dimetil-acetamid elegyét visszafolyatás közben forraljuk és eközben megfelelő feltét alkalmazásával azeotrop desztillációval szárítjuk. 2,5 óra elteltével a kiindulási anyag teljes mennyisége átalakul. A terméket a korábban ismertetett módon különítjük el. 0,8 g nyers 7-fenoxi-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk (hozam: 45%); ezt a vegyületet dibenzilammóniumsójává alakítjuk. 0,82 g sót kapunk; op.: 134-137 °C (bomlás). 4. példa A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy azeotrop desztillációra szolgáló feltét helyett vízmentes kalcium-szulfáttal és magnézium-szulfáttal töltött Soxhlet-készüléket csatlakoztatunk a hűtőhöz. 0,9 g (51%) 7-fenoxi-acetamido-3-metil-cef 3-em-4-karbonsavat kapunk; ezt a vegyületet dibenzil-ammóniumsójává alakítjuk. 1 g, 132—135 C°-on bomlás közben olvadó dibenzü-ammóniumsót kapunk. 5. példa A 4. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy Zerolite 225 helyett Hesex-gyantát (H+ -forma) használunk fel. A reakcióelegyhez 0,75 g ioncseráő gyantát adunk. Termékként 0,75 g 55 7-fenoxi-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,4 g dekarboxilezett vegyületet kapunk. A szabad karbonsav 167-171 C°-on olvad bomlás közben. 5 6. példa A 4. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy Zerolite 225 helyett 0,5 g, előzetesen metánszulfonsawal kezelt Dowex 1 ioncserélő gyantát használunk fel. 0,95 g (53%) nyers 7-fenoxi-10 acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A tisztított termék spektruma megegyezik a hiteles minta spektrumával. A tisztított termék 165-168 C°-on olvad bomlás közben. 15 7. példa A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy ioncserélő gyantaként ortofoszforsawal előkezelt Permutite ES gyantát használunk. 0,58 g (32%) 7-fenoxi-acetamido 3-metil-cef-3-em4-20 karbonsavat kapunk. Az analitikai tisztaságú minta 169—173 C°-on olvad bomlás közben. 8. példa 3,5 g (10 mmól) penicillin-G-szulfoxid, 1 g Zero-25 Ute 225 (H+-forma) és 80 ml metil-izobutil-keton elegyét 2,75 órán át a reakcióelegy forráspontján (112 C°-on) tartjuk. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatokkal követjük; futtatószerként 2. rendszert használunk. A reakció lezajlása után 30 a terméket az 1. példában ismertetett módon különítjük el. A kapott halványsárga, habszerű, üveges 7 - f e n o xi-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat pH = 3 értékre savanyított vízből kristályosítjuk. 0,8 g tisztított terméket kapunk, amelynek 35 infravörös spektrumában 0-laktám-kötésrendszer és karboxilcsoport jelenlétére utaló sávok jelennek meg. A termék deutero-dimetil-szulfoxidban felvett magmágneses rezonanciaspektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 2,05 ppm (s, 3H, C-3), 40 3,47 ppm (látszólagos kvartett, 2H, C-2, J=18 cps), 3,6 ppm (s, 2H, Ph-CH2 -CO-), 5,05 ppm (d, IH, C-6), 5,64 ppm (q, IH, C-7), 7,37 ppm (s, 5H, aromás protonok). 45 9. példa 7,3 g penicillin-V-szulfoxid-p-nitro-benzilészter, 40 ml izobutil-aceton, 4 ml dimetil-acetamid, 2,5 g Zerolite 225 (H+ -forma) és 10 ml benzol elegyét visszafolyatás közben forraljuk. A hűtőhöz azeotrop 50 szárításra alkalmas feltétet illesztünk, és a folyadékot ezen keresztül áramoltatjuk vissza a lombikba. 15 óra elteltével a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint (futtatószer: 1. rendszer) a reakció véget ér. A reakcióelegyet körülbelül 20 C°-ra hűtjük, az 55 ioncserélő gyantát kiszűrjük, és a szűrletet forgó vákuumbepárlóban szárazra pároljuk. A kapott nyers 7-fenoxi-acetamido-3-metil- cef-3-em-4-karbonsav-pnitro-benzilésztert 30 ml acetonból kristályosítjuk. 4,2 g tiszta észtert kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektrumában 1765 cm-1 -nél a 0-laktám-kötésre jellemző sáv jelenik meg. Az S —• 0 kötés jellemző sávja az infravörös abszorpciós spektrumban nem mutatható ki. A termék deuterokloroformban felvett magmágneses rezonanciaspektrumában a következő jellemző 4
