169718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

169718 9 10 sávok észlelhetők: 2,2 ppm (s, 3H, C-3), 3,42 ppm (látszólagos kvartett, 2H, C-2, J=18 cps), 4,62 ppm (s, 2H, Ph-OCH2

-CO-), 5,06 ppm (d, 1H, C-6), 5,4 ppm (s, 2H, -COOCH2

Cel^NOj), 5,94 ppm (q, 1H, C-7), 6,9-8,95 ppm (m, 9H, aromás protonok). 10. példa A 9. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy penicillin-V-szulfoxid-metilészterből indulunk ki. 6 g kiindulási anyagból 4 g tiszta 7-fenoxi-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-metilésztert állítunk elő. A kapott termék magmágneses rezonanciaspektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 2,12 ppm (s, 3H, C-3), 2,34 ppm (látszólagos kvartett, 2H, C-2, J=18 cps), 3,8 ppm (s, 3H, -COOCH3

), 4,56 ppm (s, 2H, Ph-0-CH2

-CO-), 5,0 ppm (d, 1H, C-6), 5,83 ppm (q, 1H, C-7), 6,82-7,6 ppm (m, 5H, aromás protonok). 11. példa 1,8 g penicillin-V-szulfoxid-2,2,2-triklór-etilészter, 25 ml n-butil-acetát, 5 ml dimetil-acetamid és 2,5 g, előzetesen metánszulfonsawal kezelt Dowex 1 ioncserélő gyanta elegyét 12 órán át 140 C°-os fürdőn melegítjük. Ekkor kiindulási szulfoxidvegyület vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal már nem mutatható ki, és gyakorlatilag tiszta, 0,65-ös Rf

-értékű, új termék képződik. Az ioncserélő gyantát kiszűrjük; a gyantát mosás után ismét felhasználhatjuk. A szűrletet vízzel, 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 0,5 n vizes kénsavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. A száraz maradékot 2 ml vízmentes etanolból átkristályosítjuk. 0,5 g fehér, kristályos 7-fenoxi-acetamido-3- metil- cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklór-etilésztert kapunk; op.: 155-158 °C (bomlás). A termék fizikokémiai sajátságai megegyeznek a hiteles mintáéival. 12. példa Termosztáló köpennyel körülvett, 450 cm hosszú, spirális oszlopba előzetesen 24 órán át izobutil-acetáttal kezelt Zerolite 225 ioncserélő gyantát (H+

-forma) töltünk, majd az oszlop tetejére atmoszférikusnál kissé nagyobb nyomáson izobutil-acetátot vezetünk. Az eluátum első milliliteréinek felfogása után az oszlop fűtését megszüntetjük. Állandó, körülbelül 120 C°-os hőmérséklet elérése után az oszlop tetejére atmoszférikusnál kissé nagyobb nyomáson fenoxi-metil-penicillin-szulfoxid 10:1 arányú izobutil-acetátdimetil-acetamid eleggyel készített, 5%-os oldatát vezetjük. Az oldat átáramlási sebességét, és így az oszlopra gyakorolt nyomás értékét úgy szabályozzuk, hogy 1 térfogategységnyi oldat tartózkodási ideje a gyantaoszlopban 2,5-3 óra legyen. Először 120—150 ml eluátumot gyűjtünk össze, amely még végterméket nem tartalmaz. A további eluátumfrakciókat 5 C°-ra hűtjük, majd 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal ellenáramban extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, 0 C°-ra hűtjük, körülbelül 2,7-es pH-értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A végterméket a betáplált kiindulási anyagra vonatkoztatva körülbelül 509^os hozammal kapjuk. A kapott termék 159-165 C°-on olvad bomlás közben, és kromatográfiás vizsgálat szerint egységes. Ezt a vegyületet az előző 5 példákban ismertetett módon dibenzil-ammóniumsóvá alakítjuk, majd a sót vízben oldjuk, az oldatot körülbelül 3-as pH-értékre savanyítjuk, és a savas oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, 10 és bepároljuk. 163—168 C°-on bomlás közben olvadó 7 - fenoxi - acetamido - 3 - metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A tisztított terméket a .nyers savra vonatkoztatva körülbelül 88%-os hozammal különítjük el. Szabadalmi igénypontok , 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-metüScef-3-em-20 4-karbonsav-származékok előállítására — ahol Rí a természetes és félszintetikus 6-acilamido-penam-3-karbonsav-származékokacilamido-oldalláncában szereplő végcsoportot — előnyösen fenoxi-metilcsoportot — jelent, és 25 R2

jelentése hidrogénatom, alifás csoport

— előnyösen metilcsoport - halogénezett alifás csoport — előnyösen 2,2,2-triklór-etil-csoport - vagy helyettesítetlen vagy helyettesített aralkilcsoport - előnyösen p-nitro-benzil-csoport -, 30 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 6-acilamido-penam-3-karbonsav-származékot — ahol Rí és R2 jelentése a fenti - közömbös szerves oldószerben, heterogén katalizátorként alkalmazott, 1 mmól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 35 legalább 0,125 milliegyenérték mennyiségű ioncserélő gyanta jelenlétében 80-170 C°-on tartunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként magas forráspontú alifás észtereket, 40 előnyösen n-propil-acetátot, n-butil-acetátot, izobutilacetátot vagy szek-butil-acetátot, magas forráspontú ketonokat, előnyösen metil-etil-ketont, metil-izobutilketont, metil-n-propil-ketont vagy etil-n-butil-ketont, magas forráspontú alifás étereket, előnyösen dioxánt, 45 di-n-butil-étert vagy 1,2-dimetoxi-etánt, aromás szénhidrogéneket, előnyösen toluolt vagy xilolt, tercier amidokat, előnyösen dimetil-acetamidot vagy dimetil-formamidot vagy p. felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazzuk. 50 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként H+

-formájú kationcserélő gyantát alkalmazunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kationcserélő gyanta-55 ként szulfonsavcsoportokat tartalmazó sztirol-divinilbenzol kopolimereket alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként anioncserélő gyanták erős savakkal képezett sóit alkalmaz-60 zuk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmazó sztirol-divinilbenzol kopolimerek szervetlen savakkal, előnyösen 65 kénsawal vagy foszforsawal, vagy szerves savakkal, 5