169718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
5 169718 6 forsawal, alkánszulfonsavakkal (például metánszulfonsawal) vagy arilszulforisavakkal (például p-toluolszulfonsawal) képezett sóit is felhasználhatjuk. A reakcióban felhasználandó katalizátor mennyisége a katalizátor savi erősségétől és ioncserélő kapacitástól függően változik. A reakcióhoz szükséges katalizátor mennyiségét előkísérletekkel határozzuk meg. 1 millimól penicillin-szulfoxidhoz rendszerint legalább 0,125 milliegyenértéknyi mennyiségű ioncserélő gyantát adunk. A találmány szerinti reakció során valamely (II) általános képletű penicillin-szulfoxid — ahol Rj és R2 jelentése a fenti — a kiindulási anyaggal és a végtermékkel szemben közömbös oldószerrel vagy oldószereleggyel készített oldatát ioncserélő gyantakatalizátor jelenlétében 80—170 C°-on, előnyösen a felhasznált oldószer fonáspontján tartjuk. A reakciót rendszerint 100-130 C°-on hajtjuk végre. Ebben az esetben a reakció viszonylag gyorsan zajlik le, és nincs szükség a rendszer mechanikus keverésére. Oldószerként előnyösen alifás karbonsavak magas forráspontú észtereit (így n-propil-, butil-, izobutilvagy szek-butil-acetátot) magas forráspontú ketonokat (így metil-izobutil-ketont, metil-n-propil-ketont vagy etil-n-butil-ketont), magas forráspontú alifás étereket vagy (Métereket (így dioxánt, di-n-butil-étert vagy 1,2-dimetoxi-etánt), aromás szénhidrogéneket (így toluolt vagy xilolt), tercier amidokat (így dimetilformamidot vagy dimetil-acetamidot) vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A kiindulási anyag teljes mértékű átalakulásához szükséges idő a kiindulási anyag és a felhasznált oldószer jellegétől, a reakció hőmérsékletétől és a felhasznált ioncserélő jellegétől függően 2—24 óra lehet. Magasabb hőmérsékletek alkalmazása meggyorsítja a reakciót, ugyanakkor azonban növeli a képződött melléktermékek mennyiségét. Azt tapasztaltuk, hogy a (II) általános képletű szabad karbonsavak lényegesen gyorsabban alakulnak át (I) általános képletű vegyületekké, mint a megfelelő észterek. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük. A reakciót akkor tekintjük befejezettnek, amikor az elegy mintájának kromatogramjában kiindulási anyag már egyáltalán nem vagy csak nyomokban észlelhető. A fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket adott esetben az észterképző csoport lehasítása és tisztítás után gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Amint már közöltük, e vegyületeket egyéb cefemszármazékokká is alakíthatjuk, például úgy, hogy a 7-es helyzetű oldallánc acilcsoportját más acücsoportra cseréljük, vagy a 3-as helyzetű metilcsoportra szubsztituenseket viszünk fel. A 7-es helyzetű oldallánc acilcsoportját önmagában ismert módon cserélhetjük más acücsoportra, például úgy, hogy az oldallánc aminocsoportját felszabadítjuk, majd az így kapott aminovegyületet a kialakí -tandó acilcsoportnak megfelelő reagenssel acilezzük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban említett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatokhoz adszorbensként „silica gel G, Stahl" kereskedelmi nevű szüikagélt, futtatószerként pedig 1:3 arányú benzol-etil-acetát elegyet (1. rendszer) vagy 4:1:4:1 arányú n-butanol-etanol-aceton-víz elegyet (2. rendszer) használunk fel. A kromatogramokat jódkeményítős módszerrel hívjuk elő (lásd: B. Wasiliewa és J. Cieslak: Antibiotics 10, 877 (1965)). 5 Az ioncserélő katalizátorok előállítása A kationcserélő gyantákat ismert módon szabad savcsoportot tartalmazó származékokká (H -forma) alakítjuk, majd leszűrjük, és addig mossuk, amíg a mosófolyadék semleges kémhatásúvá nem válik. Az 10 így előkészített ioncserélő gyantát desztillált vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 1 óra alatt 80 C°-ra melegítjük, majd leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel és acetonnal mossuk, és 24 órán át levegőn szárítjuk. Az anioncserélő gyantákat szabad bázikus csopor-15 tot tartalmazó származékaikká alakítjuk, majd a gyantára felvisszük a megfelelő savat, és ezután vízzel addig mossuk, amíg a mosófolyadékban savkomponens már nem mutatható ki. Ezután a gyantát acetonnal mossuk, és 24 órán át levegőn szárítjuk. 20 . 1. példa 3,7 g (10 mmól) fenoxi-metil-penicillin-szulfoxid, 2 g Zerolite 225 (H+ -forma) és 50 ml vízmentes és ecetsavmentes izobutil-acetát elegyét szárítócsővel és 25 visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikban 2,5—3 órán át forraljuk. A reakció végpontját vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg; futtatószerként 2. rendszert használunk. A reakció lezajlása után az elegyet 5-10 C°-ra hűtjük, és az 30 ioncserélő gyantát kiszűrjük, etil-acetáttal, acetonnal és vízzel mossuk, majd gondosan megszárítjuk. Az így utókezelt ioncserélő gyantát ismételten felhasználhatjuk. A szűrletet 25 ml hideg vízzel mossuk, majd 3X25 ml 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat-35 tal extraháljuk. A lúgos extraktumokat egyesítjük, 2X20 ml n-amilalkohollal mossuk, 0 C°-ra hűtjük, és 3X30 ml etil-acetáttal extraháljuk körülbelül 2,7-es pH-értéken. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, kevés vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldat-40 tal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 2,2 g (63,5%) halványsárga, habszerű terméket kapunk, amely csekély mennyiségű szennyezőanyagot (például dekarboxilezett vegyületeket) tartalmaz. Ezt a maradékot 4-5 ml 45 vízmentes etanolban oldjuk, és az oldathoz 1,2 ml dibenzil-amint adunk. A só kristályosodását a lombik falának kapargatásával indítjuk be. Az elegyet 18 órán át körülbelül -5 C°-on tartjuk, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük, 3 ml hideg, vízmentes etanol-50 lal és 5 ml vízmentes etiléterrel mossuk, és vákuumexszikkátorban súlyállandóságig szárítjuk. 2,3 g 7-fenoxi- acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav dibenzilaminsót kapunk; op.:136-138 °C (bomlás). A termék kromatográfiás vizsgálat alapján egységes. A termék 55 infravörös abszorpciós spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 3450, 1760, 1670, 1630, 1595,1500,1240,1040, 910, 760 és 695 cm-1 . A szabad 7-fenoxi-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav deuteroacetonban felvett magmágneses re-60 zonanciaspektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 2,2 ppm (s, 3H, C-3), 3,5 és 3,6 ppm (látszólagos dublett, C-2 ,A 5,7 ppm (2H, Ph-CH2 -0), 5,15 ppm (d, lflfC-6, J=65 cps), 5,72 ppm (q, 1H), C-7, J=4 cps, J=10 cps), 6,9-7,5 ppm 65 (m, 5H, aromás protonok). 3
