169718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169718 3 4 talizátor jelenlétében alakítják át a megfelelő cefemszármazékokká. Az 1 204 972 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavészter 10-oxidokat tercier amid-oldószerben, alumínium-klorid, 5 hidrogén-fluorid, vas(IH)-klorid, tionil-klorid, foszforsav vagy metánszulfonsav katalizátor jelenlétében alakítják át cefem-vegyületekké. A 747 118 sz. belga és az 1 249734 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás szerint a gyűrűtágítást 10 savas katalizátor, előnyösen foszforsav vagy valamely szerves szulfonsav jelenlétében végzik. A 47—10344 sz. japán szabadalmi leírás szerint 6/3-acilamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavészter l|S-oxidokból indulnak ki, és e vegyületeket ortofosz- 15 forsav-észterek, szerves fos.zforsavészterek, szerves szulfonsav-észterek, vagy a felsorolt savak szerves bázisokkal képezett sói jelenlétében 7/3-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavészterekké alakítják. A 47—10395 sz. japán szabadalmi leírás szerint a 20 fenti reakcióban katalizátorként kénatomot vagy foszforatomot tartalmazó savak szerves bázisokkal képezett sóit alkalmazzák. Valamennyi ismert módszer közös jellemzője az, hogy a reakcióközegben oldódó katalizátorokat alkal- 25 máznak, azaz homogén katalitikus reakciót hajtanak végre. E módszerek hátránya azonban az, hogy a reakció lezajlása után a katalizátort el kell különíteni. A katalizátor eltávolítása rendszerint nehézkes, és a reakcióelegy betöményítése és a további feldolgozási 30 műveletek során a végtermékek bomlást szenvedhetnek. A penam-gyűrű cefem-gyűrűvé alakulásának alapvető lépése a szulfoxidcsoport szén-szén kötésének hasítása. Amint ismert, ez a reakció savak hatására 35 megy végbe. A penam-gyűrű cefem-gyűrűvé történő átalakulásának mechanizmusát R. B. Morin ismerteti (J. Am. Chem. Soc. 85,1896 (1963)). Az idézett szakcikkből egyértelműen kitűnik, hogy a gyűrűrendszer átalakításához savjellegű katalizátorra 40 van szükség. Ismert azonban az is, hogy ha a penam-, illetve cefem-vegyületeket viszonylag hosszú ideig kezelik savas közeggel, a molekula nagymértékben lebomolhat. Ez a jelenség elsősorban magas -100 °C-pt meghaladó - hőmérsékleten érvénye- 45 sül. A találmány szerint a penicillin-szulfoxidok, illetve észtereik cefem-vegyületekké történő átalakítását a reakcióközegben oldhatatlan, szilárd katalizátorok jelenlétében végezzük. Katalizátorként kationcserélő 50 gyantákat vagy módosított anioncserélő gyantákat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás leglényegesebb előnye az, hogy a penam- vagy cefem-molekula statisztikusán lényegesen rövidebb ideig kerül közvetlen érintke- 55 zésbe a savjellegű anyaggal, mint az ismert módszerek esetén, a katalitikus reakció lezajlásakor ugyanis a penam-, illetve cefem-molekulák a katalizátor felszínének közvetlen közelében levő közömbös oldószeres közegben helyezkednek el. A találmány szerinti el- 60 járás a reakcióidő meghosszabbodásává járhat ugyan, ezt a tényezőt azonban messzemenően ellensúlyozza az a körülmény, hogy a bomlékony /3-laktám-kötést érintő méllékreakciók teljes mértékben kiküszöbölhetők, és - szabad penicillánsav-szulfoxid felhaszná- 65 lása esetén — a dekarboxileződés igen nagy mértékben visszaszorul. Az ioncserélők katalizátorkénti alkalmazásából a fentieken kívül a további lényeges előnyök származnak: 1. A katalizátor szűréssel igen könnyen eltávolítható a reakcióelegyből. 2. A katalizátor többször is felhasználható, és aktivitáscsökkenés esetén könnyen regenerálható. 3. Az ioncserélők szelektív adszorpció útján megkötik a reakcióelegy egyes szennyező komponenseit. 4. Ioncserélő gyanták alkalmazásával a cefem-szintézis folyamatos üzemben is végrehajtható. A találmány szerinti eljárásban az ioncserés folyamatokhoz általánosan felhasznált, könnyen beszerezhető, olcsó ioncserélő gyantákat alkalmazhatjuk. A felhasználható ioncserélő gyantáknak magas hőmérsékletek, szerves oldószerek és oxidálószerek hatásával szemben ellenállóknak kell lenniük, és megfelelő disszociációképességgel és térhálósítási fokkal kell rendelkezniük. A találmány szerinti eljárásban például reakcióképes savcsoportokat, így szulfonsav- vagy foszforsavcsoportokat hordozó sztirol-divinil-benzol kopolimereket használhatunk fel. Ebbe a típusba tartoznak például a következő ioncserélő gyanták: Amberlite IR-120 (szulfonsavcsoportokat tartalmazó sztiroldivinil-benzol-kopolimer; ioncserélő kapacitása 4,2 milliegyenérték/g), Dowex 30 (szulfonsavcsoportokat tartalmazó sztirol-divinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 4 milliegyenérték/g), Dowex 50 (szulfonsavcsoportokat tartalmazó sztirol-divinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 4,25 milliegyenérték/g), Resex P (szulfonsavcsoportokat tartalmazó sztiroldivinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása körülbelül 5 milliegyenérték/g), Zerolite 225 (szulfonsavcsoportokat tartalmazó sztirol-divinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 5 milliegyenérték/g), Levatite S-l00 (szulfonsavcsoportokat tartalmazó sztirol-divinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 4,75 milliegyenérték/g), Jonac C—240 (szulfonsavcsoportokat tartalmazó sztirol-divinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 4,9 milliegyenérték/g), Permutite XP (—H2 P0 4 csoportokat tartalmazó makromolekuláris rendszer; ioncserélő kapacitása körülbelül 4,5 milliegyenérték/g), Permutite RS (szulfonsavcsoportokat tartalmazó sztirol-divinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 5,5 milliegyenérték/g) és Kationit SS (szulfonsavcsoportokat tartalmazó sztirol-divinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 4,5 milliegyenérték/g). A találmány szerinti eljárásban továbbá erősen vagy gyengén bázikus anioncserélő gyanták, így Amberlite IRA-400 (kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmazó sztirol-divinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 3,9 milliegyenérték/g), Dowex L (kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmazó sztiroldivinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 3,5 milliegyenérték/g), Dowex 2 (kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmazó sztirol-divinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 3,6 milliegyenérték/g), Permutite ESB (kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmazó sztirol-divinil-benzol kopolimer; ioncserélő kapacitása 3,2 milliegyenérték/g) és hasonlók erős szervetlen vagy szerves savakkal, így kénsavvá!, fosz-2
