169711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített indok-3-il-karbonsavszármazékok előállítására
169711 3 4 ha R1 kinolil- vagy kinazolilil-csoportot képvisel, ez a 2- vagy 4-helyzetbeji kapcsolódhat, ha R1 cinnolil-csoportot képvisel, ez a 4-helyzetben kapcsolódhat, haR1 kinoxalinil-csoportot képvisel, ez a 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódhat, ha R1 izokinolil-csoportot képvisel, ez az 1-helyzetben kapcsolódhat. A szakmabeliek számára könnyen belátható, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak a szubsztituensek megfelelő jelentései esetében; például ez a helyzet áll fenn, ha R3 és R 4 egymástól különböző jelentésűek. Az ilyen aszimmetrikus szénatomot tartalmazó vegyületek a megfelelő optikailag aktív izomerekre (vagyis enantiomorf alakokra) bonthatók szét az ilyen célokra ismeretes és szokásos eljárásokkal. Az (I) általános képletű racemátok gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatással rendelkeznek; emellett az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek, legalábbis részben, szintén rendelkeznek ilyen tulajdonságokkal. A találmány körébe tartozik mind az (I) általános képletű racemátok, mind pedig a gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és/vagy lázcsökkentő hatást mutató optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítása is. Az R1 heterociklusos csoportokban adott esetben jelenlevő helyettesítők például metil-, etil-, izopropil-, metoxi-, metiltio-, aminocsoportok, fluor-, klór-, brómatomok, trifluormetü-, triklórmetil- és/vagy fenilcsoportok lehetnek. Ha R2 1-3 szénatomos alkücsoportot képvisel, ez például metücsoport lehet. Az (R6 ) n helyettesítő hidrogénatomon kívül lehet egy metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoport, vagy pedig egy vagy két helyettesítő a következők közül: metoxi-, etoxi-, propoxi-, metil-, etil-, propil-, butil- és dimetil-amino-csoportok, fluor-, klór- és brómatomok. R7 helyén például hidroxil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, 2-dimetil-amino-etoxi-, benziloxi-, fenoxi-, ciklohexil-metoxi-, amino-, metü-amin-, anilino-, hidrazino- vagy N-l,3-diciklohexil-ureido-csoport állhat. R8 például hidrogénatomot, formü-, acetil- vagy propionilcsoportot képviselhet. Ezzel kapcsolatban megjegyzendő, hogy e leírásban az „alkanoilcsoport" kifejezés értelme kiterjed a formücsoportra is. Az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek savaddiciós sók képzésére elegendő mértékben bázisosak, a találmány keretében valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett addíciós sók alakjában is előállíthatók. Az ilyen savaddiciós sók képzésére alkalmas savak példáiként a sósav, bróm-hidrogénsav és citromsav említhetők. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmaznak, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationnal képezett só alakjában is előállíthatók; az ilyen célra alkalmas kationok példáiként alkálifém-, alkáliföldfém, alumínium- vagy ammóniumkationok említhetők. Képezhetnek az ilyen vegyületek sókat valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves fázissal, például trietanol-aminnal is. A találmány szerinti előállítható (I) általános képletű vegyületek sorában különösen jó hatásúak a következők: l-(7-klór-kinol4-il)-2-metil-5-metoxi-indol-3-ilecetsav, 5 1 -(7-klór-kinazohn-4-il)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-e cetsav, l-(7-bróm-kinazolin4-il)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav, l-(7-fluor-kinazolin4-il)-2-metil-5-metoxi-indol-10 3*il-e cetsav, l-(2-metil-kinazolin-4-il)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav, l-(7-klór-cinnolin-4-il)-2-metil-5-metoxi-indol-3-ilecetsav, 15 l-(7-klór-kinazolin-4-il)-2,5-dimetil-indol-3-ilecetsav, l-(2,6-dimetoxi-pirimidin4-il)-2,5-dimetil-indol-3-il-ecetsav, l-(7-klór-kinazolin-4-il)-2-metil-5-fluor-indol-3-il-20 ecetsav, 1 -(7-klór-kinazolin-4-il)-2-metil-5 -metoxi-indol-3-ilecetsav-metilészter, l-(7-klór-kinol-4-il)-2-metil-5-metoxi-indol-3-ilecetsav-metilészter, 25 valamint a fentiek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 R 2 R 3 R 4 R s és (R 6 ) n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, csupán 30 azzal a megszorítással, hogy R5 helyén nem állhat —CO—NH—NH2 -csoport, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 és (R 6 ) n 35 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Q pedig aminocsoportot vagy egy (III) általános képletű csoportot és ebben R9 hidrogénatomot, és R metil-, etil-, vagy fenilcsoportot képvisel vagy R9 és R10 egyaránt metilcsoportot jelent -, vagy ennek 40 valamely savaddiciós sóját, valamely (IV) általános képletű vegyülettel - ahol R2 R 3 R 4 és R s jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, de Rs csak CO-hidrazinocsoporttól eltérő lehet — reagáltatunk melegítés közben. 45 A (II) általános képletű vegyületeknek e reakció lefolytatására alkalmas savaddiciós sóinak példáiként a hidroklorid, hidrobromid, szulfát és fluoroborát említhetők. A reakciót például 40 °C és 150 °C közötti, célszerűen 60 °C és 120 °C közötti 50 hőmérsékleten folytathatjuk le. Előnyösen valamely sav jelenlétében dolgozunk; az ilyen célra alkalmas savak példáiként a levulinsav (amely természetesen beleesik a (IV) általános képletű vegyületek körébe), ecetsav, továbbá viszonylag erős savak, mint sósav, 55 kénsav, perklórsav és polifoszforsav említhetők. Ilyen körülmények között a reakciót kívánt esetben valamely erre alkalmas oldószer, például víz, 1—4 szénatomos alkanol, mint etanol, ecetsav vagy az említett oldószerek elegyei jelenlétében, és/vagy valamely ala-60 csony olvadáspontú (IV) általános képletű vegyület, például levulinsav feleslegében folytathatjuk le. Olyan esetekben, amikor a (IV) általános képletű kiindulási anyag valamely karbonsav, oldószerként pedig egy 1—4 szénatomos alkanolt alkalmazunk, 65 akkor a terméket a mégfelelő alkilészter alakjában 2
