169711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített indok-3-il-karbonsavszármazékok előállítására
169711 5 6 kaphatjuk. A reakció előnyösen lefolytatható valamely Lewis-féle sav, például bór-trifluorid-etarát jelenlétében is; 1—4 szénatomos alkanol például metanol vagy etanol is jelen lehet ilyen esetekben a reakcióelegyben. Ha ilyenkor a (IV) általános képletű kiindulási anyag karbonsav volt, akkor a terméket a megfelelő alkilészter alakjában kapjuk. Az oly (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek hidrazin-szerkezetűek, valamely alkalmas (V) általános képletű fenilhidrazinnak - ahol (R6) n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — egy R1 -Hal általános képletű vegyülettel — ahol R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Hal pedig klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — nátrium-acetát vagy ennek hidrátja jelenlétében és valamely oldószer, például víz, 1—4 szénatomos alkanol, benzol vagy 1,2-dimetoxietán jelenlétében való reagáltatása útján állíthatók elő. Az egyéb (II) általános képletű kiindulási anyagok, tehát a hidrazon-szerkezetű (II) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű hidrazint valamely alkalmas R9 COR 10 általános képletű aldehiddel vagy ketonnal — ahol R9 és R 10 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk. Ezt a reakciót az említett aldehid vagy keton feleslegében és/vagy valamely szerves oldószer, mint benzol vagy toluol jelenlétében folytathatjuk le. A reakciót kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savval, például kénsawal vagy ecetsavval katalizálhatjuk. Előnyösen azonban az oly hidrazonokat, amelyek R1 helyén kinazolinil- vagy cinnolinil-csoportot tartalmaznak, oly módon állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol (R6 ) n , R 9 és R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely R1 -Hal általános képletű vegyülettel — ahol Hal jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R1 pedig kinazolinilvagy cinnolinil-csoportot képvisel - reagáltatunk melegítés, például visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás közben, valamely vízmentes szerves oldószerben, például 1,2-dimetoxi-etánban. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 R 2 R 3 R 4 és (R ) n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R5 pedig karboxil-csoportot képvisel, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói a találmány egy további változata értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol R1 R 2 R 3 R 4 és R 6 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R11 pedig ciano-, karbamoil-, alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy fenoxi-karbonil-csoportot képvisel — hidrolizálunk. Hidrolizálószerként erre a célra például alkálifémhidroxidok, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkalmasak. A hidrolízist víz jelenlétében, kívánt esetben valamely szerves oldószerben, például 1—4 szénatomos alkanolban, mint etanolban folytathatjuk le. A reakciót kívánt esetben melegítéssel gyorsíthatjuk, illetőleg melegítéssel tehetjük teljessé, például 50-150 C°-on, célszerűen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Az említett eljárás oly (VII) általános képletű kiindulási anyagai, amelyekben R11 cianocsoportot, R3 és R 4 hidrogénatomot képvisel, R 1 R 2 és R 6 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, a csatolt rajz szerinti .(A) reakció sémán szemléltetett reakciómenet útján állíthatók elő. Az amid-jellegű (VII) általános képletű kiindulási anyagok, tehát az R11 helyén karbamoilcsoportot 5 tartalmazó vegyületek, melléktermékként képződnek a fenti reakciósor lefolytatásakor, a (XIII) általános képletű nitrilek képzése alkalmával; egyébként ezekből a nitrilekből is előállíthatók hidrolízis útján. 10 Az észter-jellegű (VII) általános képletű kiindulási anyagok a fentiekben már ismertetett eljárással nyerhetők. A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületek, 15 amelyek képletében R1 R 2 R 3 R 4 és (R 6 ) n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Rs egy -COR7 általános képletű csoportot és ez utóbbiban R7 hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1—4 szénatomos alkil-részeket, tartalmazó 20 dialkil-amino-alkoxi- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-metoxicsoportot képvisel, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói oly módon állíthatók elő, hogy valamely (XIV) általános kér* létű vegyületet - ahol R1 R 2 R 3 R 4 és (R 6 ) 25 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivél, Rs jelentése pedig az itt megadottal egyező -dehidrogénezünk. „Dehidrogénezés" alatt oly műveletet értünk, amellyel az említett (XIV) általános képletű tndolin-30 származék 2-helyzetéből és 3-helyzetéből egy-egy hidrogénatomot eltávolítunk és így a megfelelő indolszármazékot kapjuk. Ez a dehidrogénezés valamely dehidrogénező katalizátor, például palládiumos aktívszén segítségével, valamely alkalmas szerves oldószer, 35 például difeniléter jelenlétében, melegítéssel, például a reakcióelegy forráspontja körüli hőmérsékleten folytatható le. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a dehidrogénezést valamely ismert módon dehidrogénező hatású vegyület, például 2,3,5,6-tetra-40 klór-l,4-benzokinon vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon segítségével, valamely erre alkalmas oldószerben, például vízmentes xilolban, 1,2-dimetoxietánban vagy dimetil-formamidban, 20 °C és 160 °C közötti, például a reakcióelegy forráspontjának meg-45 felelő hőmérsékleten végezzük. A (XIV) általános képletű kiindulási anyagok hasonló eljárással állíthatók elő, amilyent fentebb a (IX) általános képletű közbenső termékek előállítására ismertettünk. 50 A találmány egyik további változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 R 2 R 3 R 4 és (R 6 ) n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R5 pedig egy —COR 7 általános képletű csoportot és ebben R7 1—4 szénato-55 mos alkoxi-, benzil-oxi-, 1—5 szénatomos alkil-részeket tartalmazó dialkil-amino-alkoxi- vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-részt tartalmazó cikloalkil-metoxicsoportot képvisel, valamint e vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, oly módon állít-60 hatók elő, hogy valamely R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, ennek sóját, savhalogenidjét vagy anhidridjét R7H általános képletű alkohollal reagáltatjuk, ahol R7 jelentése a fenti. 65 Ezt az észterezési reakciót bármely ilyen célra 3
