169704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-amino-3-(p-hidroxi-fenoxi) -propán-2-olok előállítására
5 169704 6 végre, például legalább egy nitrogénatomhoz kapcsolt hidrogénatomot tartalmazó mono- vagy di-(kevés szénatomos)-alkil-amin, például metü-amin vagy dimetil-amin vagy különösen ammónia segítségével, magasabb hőmérsékleten. Ammónia helyett ammó- 5 niát leadó vegyületet, például hexametilén-tetramint is használhatunk. A redukcióval lehasítható csoportok lehetnek aarilalkil-csoportok, például a benzilcsoport vagy az oe-aralkoxikarbonil-csoportok, például a benziloxikar- 10 bonil-csoport, ezeket szokásos módon hidrogenolízissel, különösen katalitikusan aktivált hidrogénnel, például hidrogénező katalizátor, például Raneynikkel jelenlétében hasítjuk le. Hidrogénezéssel lehasítható egyéb csoportok a 2-halogén-alkoxikarbonil-csopor- 15 tok, például a 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, vagy 2-jód-etoxi- vagy 2,2,2-tribróm-etoxikarbonil-csoport, ezeket szokásos módon, alkalmasan fémes redukcióval, vagyis naszcens hidrogénnel, hasithatjuk le. Naszcens hidrogént fémötvözetek, például amalgámok, és 20 hidrogént leadó vegyületek, például karbonsavak, alkoholok vagy víz reagáltatásával kapunk; erre főképp cink vagy cinkötvözetek ecetsavval használhatók. A 2-halogén-alkoxikarbonil-csoportok hidrogenolízise krómmal vagy króm(II)-vegyületekkel, 25 például króm(II)kloriddal vagy króm(II)acetáttal hajtható végre. Az arilszulfonil-csoportok, például a toluolszulfonil-csoport szintén redukcióval hasítható le. Ezek a csoportok szokásos módon, naszcens hidrogénnel, 30 például alkálifémmel, mint amilyen a lítium vagy nátrium, cseppfolyós ammóniában hasíthatok le a nitrogénatomról. A reakció végrehajtásakor ügyelni kell ana, hogy más redukálható csoportok változatlanul maradjanak. 35 Pirolízissel lehasítható csoportok, különösen a nitrogénatomról lehasítható csoportok az adott esetben szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoücsoportok. Alkalmas szubsztituensek a kevés szénatomos alkilcsoportok vagy aril-(kevés szénatomos)-alkil- 40 csoportok, például a metil- vagy benzilcsoport vagy az árucsoportok, például a fenilcsoport. A pirolízist szokásos módon hajtjuk végre, de gondoskodni kell a többi hőérzékeny csoport védelméről. A fermentálással hasítható, különösen a nitrogén- 45 atomról lehasítható csoportok adott esetben szubsztituált, de előnyösen szubsztituálatlan karbamoilcsoportok lehetnek. Alkalmas szubsztituensek például a kevés szénatomos alkil- vagy aril-(kevés szénatomos>alkilcsoportok, például a metil- vagy a benzil- 50 csoport, vagy az árucsoportok, például a fenilcsoport. A fermentálást szokásos módon, például ureázenzimmel vagy szójababkivonattal, 20 C°-on vagy ennél kissé magasabb hőmérsékleten hatjuk végre, f) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, 55 amelyek képletében R1 és R 6 a fenti jelentésűek, és az R jelű [a] általános képletű csoportban R3 hidrogénatomot jelent, egy VIII vagy IX általános képletű vegyületet, azaz Schiff-bázist, vagy a IX általános képletű vegyületnek megfelelő X általános 60 képletű ciklusos tautomert, amely egyidejűleg lehet jelen a IX általános képletű vegyülettel — ezekben a képletekben R1, R 6 és R a fenti jelentésűek, de az R jel áltá képviselt [a] általános képletű csoportban R3 J hidrogénatomot jelent — redukálunk, és kívánt eset: ^65 ben az R1 jelű benzilcsoportot egyidejűleg vagy ezt követően lehasítjuk. A redukciót szokásos módon hajtjuk végre, például egy di-könnyűfémhidridet, például nátrium-bór-hidridet és lítium-alumímum-hidridet, vagy boránt hangyasavval alkalmazunk, vagy katalitikusan, például Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel redukálunk. A redukció folyamán ügyelni kell arra, hogy más csoportok változást ne szenvedjenek, g) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R6 a fenti, és R 1 hidrogénatom, egy XI átalános képletű vegyületben — ebben a képletben R és R6 a már megadott jelentésűek és R 1 benzilcsoport - az oxocsoportot katalitikusan hidroxilcsoporttá redukálhatjuk. A reakciót szokásos módon végezzük, különösen a fent említett di-könnyűfémhidrideket vagy a „Meerwein-Pondorf-Verley" módszert vagy annak egy módosítását alkalmazva, és a reakciókomponensként és oldószerként egy alkanolt, például izopropanolt, továbbá egy fémalkanolátot, például fémizopropanolátot, mint amilyen az alumíniumizopropanolát, használva. h) Egy XII általános képletű vegyületben — ebben a képletben R és R6 a már megadott jelentésűek, és X 2 diazóniumcsoportot jelent — réz(I)sóval, előnyösen réz(I)szulfáttal reagáltatunk. i) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidrogénatom, R és R6 a fenti jelentésűek, 3-(p-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-N(R-szubsztituát)-propionsavamidot - R a fenti jelentésű — fémhidriddel redukálunk. A redukciót a fent leírt módon, komplex fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, vagy diizobutil-alumímum-hidriddel hajtjuk végre. Alkalmasan iners oldószerben, például éterben, többek között dietil-éterben vagy tertrahidrofuránban végezzük. A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően a végtermékeket szabad alakjukban vagy savaddíciós só alakjában kapjuk. A savaddíciós sók szintén a találmány körébe tartoznak. így például bázisos, közömbös kémhatású vagy vegyes sókat, valamint hemiamino-, szeszkvi- vagy polihidrátvegyületeket kaphatunk. Az új vegyületek savaddíciós sóit ismert módon, például bázisokkal, mint amilyenek az alkáliák, vagy ioncserélőkkel szabad vegyületekké alakíthatjuk. Másrészt a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat alkothatnak. A savaddíciós sók előállításában előnyösen olyan savakat használunk, amelyek farmakológiailag elfogadható sókat alkotnak. Ilyen sók például a hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi maleinsav, vagy piruvinsav, fenilecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzol-szulfonsav, toluolszulfonsav, naftilszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin és arginin. Az új vegyületeknek ezek a sói és még más sók is, például a pikrátok, a szabad bázisok uszítására szolgálhatnak olyan módon, hogy a szabad bázisokat 3
