169704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-amino-3-(p-hidroxi-fenoxi) -propán-2-olok előállítására
169704 8 sóvá alakítva elválasztjuk, majd a sókból a szabad" bázisokat ismét felszabadítjuk. Mivel az új vegyületek szabad bázis alakja és só alakja szorosan kapcsolatosak egymással, a fentiek és az alábbiak alapján nyilvánvaló, hogy a megfelelő sók beleértendők a 5 szabad vegyületek körébe. A kiindulási vegyületek előállítására például egy XIX általános képletű aldehidet — ebben a képletben R1 és R 6 a már megadott jelentésűek — a fent említett alkalmas redulálószerek egyikének jelenlété- 10 ben egy H2 N—R általános képletű aminnal — ebben a képletben R a fenti jelentésű — reagáltathatjuk. így közbülső termékként egy VIII általános képletű vegyület keletkezik, amelyet azután a találmány szerint redukálunk. 15 Továbbá egy III általános képletű amint ismert módon egy O—R' általános képletű aldehiddel vagy ketonnal - ebben a képletben R' a fenti jelentésű -reagáltathatunk, mire IX vagy X általános képletű vegyület keletkezik, ezt azután a találmány szerint 20 redukáljuk. A használt kiindulási anyagoktól és eljárástól függően az új vegyületek optikai antipódok vagy racemátok alakjában vagy, ha legalább 2 aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, izomerkeverék (ra- 25 cemátkeverék) alakjában lehetnek. A kapott izomerkeverékeket (racemátkeverékeket) a vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságaitól függően például kromatografálással és/vagy frakcionált kristályosítássá a két tiszta sztereoizomer (diasztereoizo- 30 mer) racemáttá választhatjuk szét. A kapott racemátot ismert módszerekkel, például optikailag aktív oldószerből való kristályosítással vagy mikroorganizmusok segítségével választhatjuk szét, vagy optikailag aktív savakkal reagáltatjuk a vegyüle- 35 tekét, és az így kapott sókat, például a diasztereoizomerek eltérő oldhatósága alapján, elkülönítjük, és a kapott antipódokat alkalmas szer hatásával szabaddá tesszük. Előnyösen használható optikailag aktív savak például a borkősav L- és D-alakja, a di-(o-tolil)- 40 borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav és kinasav. Előnyösen a két antipód hatékonyabb részét nyerjük ki. Sok szívbetegség a szívizmokban olyan nagy károsodást okoz, hogy szívműködés-elégtelenség lép fel. A 45 szívműködés-elégtelenség terápiájában alapvető fontosságú az olyan szer, amely pozitív inotrop hatást gyakorol a szívre, vagyis a szív összehúzódási erejét fokozza és/vagy pozitív kronotróp hatást gyakorol a szívre, vagyis a szívverés frekvenciáját fokozza. Jelen- 50 leg a leggyakrabban használt inotrop hatású gyógyszerek a digitáliszglikozidok. A digitálíszkészítményeknek azonban terápiás szempontból nyilvánvaló hátrányuk, hogy terápiás határaik szűkek. Például arritmiás szívműködést váltanak ki, ha az adag jelen- 55 téktelenül meghaladja a pozitív inotrop hatású adagot, így tehát nyilvánvaló, hogy szükség van olyan pozitívan ható terápiás szerekre, amelyek a digitáliszkészítményeket helyettesítik vagy kiegészítik. Állatkísérletek eredményei szerint a találmány szerinti 60 vegyületek ilyenek. Ezeknek a vegyületeknek pozitív hatása a szív összehúzó képességét szabályozó adrenerg receptorok aktiválásán múlik. A találmány szerinti vegyületek akut és krónikus szívbántalmak kezelésére alkalmasak, és perorálisan 65 vagy parenterálisan beadva különösen a ventrikuláris szívizmok károsodásának kezelésére használhatók (a betegség körülményei között a szívkamra összehúzódási képessége a normáis szívműködéshez képest csökken, és a szívizmoknak az a képessége, hogy minden adott izomrosthossznál feszültség keletkezzék vagy megrövidüljön a terhelés ellenében, annyira romlik, hogy veszélyezteti a cirkulációt). Ennek megfelelően a vegyületek különféle szívbántalmak, például nehéz légzés, cianózis, tüdőödéma, fokozott vénás vérnyomás, májmegnagyobbodás és perifériás ödéma tüneteinek kezelésére használhatók. A találmány szerint készült új vegyületek egymagukban vagy egyéb gyógyszerekkel, például digitáliszkészítményekkel vagy vizelethaj tószerekkel együtt is használhatók. A vegyületek szívroham kezelésére egyéb gyógyszerekkel kombináltan is használhatók, amikor a körülményekhez csökkent artériás vérnyomás társul, és ez gyakran komplikációt jelent szívinfarktus esetén. A vegyületek másik alkalmazási területe a brachikardia (lassú szívfrekvencia) kezelése, vagyis amikor a lassú szíweréses állapotban a vegyületek gyenge pozitív kronotróp hatása a pozitív inotrop hatásukkal együtt a várakozásnak megfelelően terápiás értékű lehet. Az új vegyületek biológiai hatásait megvizsgáltuk, és a végzett kísérleteket az alábbiakban ismertetjük, és magyarázzuk. A) példa A találmány szerinti vegyületek és az izoprenalin ß-adrenerg hatása A vizsgálatot rezerpinnel előkezelt narkotizált macskákon végeztük. Kronotróp (szívfrekvencia) és véredénytágító hatás 3 kg átlagsúlyú macskákba a kísérlet megkezdése előtt 16 órával intramuszkulárisan testsúly-kilogrammonként 5 mg rezerpint fecskendeztünk. Ez a kezelés tökéletesen kiiktatta a szívreflex és a véredénytónus szimpatikus szabályozását. A macskákat intraperitoneálisan testsúly-kilogrammonként 30 mg; Mebumallal narkotizáltuk, és mesterséges légzést indítottunk meg. A két bolygóideget elvágtuk, és a combartérián áthaladó vért katéteren és szivattyún keresztül a véredény disztális részébe vezettük vissza. Párhuzamosan nyomástranszduktort iktattunk be, ezzel a vért állandó sebességgel áramoltattuk, és feljegyeztük a vérátömlesztési nyomást. Állandó sebességgel áramoltatva a vérátömlesztési nyomás egyenesen arányos a hátsó végtag véredényágyának perifériás ellenállásával. A lábban a vérkeringést elkötéssel megszakítottuk. A szívverés frekvenciáját elektrokardiográffal vezérelt kardiotachométerrel regisztráltuk. A vegyületeket növekvő adagokban intravénásán injektáltuk, és megszerkesztettük a szíwerési frekvencia és az értágulás adag-hatásjel görbéket. Az 1. táblázatban feltüntetjük azED50 értékeket, vagyis azokat a meghatározott adagokat, amelyek a maximális hatás 50%-át adják. Továbbá kiszámítottuk az adagarányokat (értágító ED50 /szívfrekvencia ED50 ). Az > 1 adagarány szelektív szívhatást jelez. A megadott értékek négy kísérlet középértékét jelentik. Az 1—8. példák termékei a kronotróp hatás 4
