169701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxazolin-származékok előállítására

169701 Vegyület Dózis -mg/kg per os Szérum koleszterin triglicerid tartalom tartalom változás változás szabad zsírsav tartalom változás 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metil]4-metil-4(3" 4", 5"-trimetoxi-benzoiloximetil)-2-oxazolin 30 100 -11,1 -35,1 - 5,3 -31,3 +13 0 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metil]4-metil-4(N-fenil-karbamoiloximetil)-2-oxazolin 30 100 -24,7 -39,3 -28,4 -41,4 - 3,7 +10,0 2-[Bisz(4'-fenoxi)-metil]4,4-bisz-hidroximetil-2-oxazolin 30 100 -36,6 -46,7 -36,9 -28,3 + 3,9 +74,6 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metil]4,4-bisznikotinoil-oximetil-2-oxazolin 30 100 -22,2 -35,8 -20,4 -30,6 -17,6 -22,4 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metil]-4-hidroximetil-5-fenil-2-oxazolin 30 100 - 8,9 -34,1 -17,6 -49,8 +42,1 +47,3 Atromid-S 100 300 -15,7 -20,9 -34,1 -29,0 +11,3 + 9,0 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket önmagukban vagy egyéb biológiailag hatásos és/vagy .hatásfokozásra alkalmas szerrel vagy szerekkel társítva a gyógyszerkészítésben szokásos adalék-, vivő-és segédanyagok felhasználásával, önmagában ismert módon gyógyszerré alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metil]-4,4-dirnetil-2-oxazolin 31,3 g (0,1 mól) bisz(4-klór-fenoxi)-ecetsavat és 10 g (0,113 mól) 2-amino-2-metil-l-propánok vízelválasztó feltéttel felszerelt készülékben 400 ml vízmentes xilolban forralunk 12 órán át. A reakcióban keletkező víz azeotrop elegy formájában a vízelválasztó feltétben gyűlik össze, amelyből időszakonként eltávolítjuk. Amikor víz már nem távozik el a rendszerből, a fonalast megszüntetjük, a xilolt vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot harmincszoros mennyiségű szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk (eluálószer: kloroform és metanol 35:5 arányú elegye), majd az eluátumról az oldószert bepárlással eltávolítva, a kapott olajat vákuumban frakcionáltan desztilláljuk. A főpárlatként kapott 2-[bisz(4'-klór-fenoxi) metil] 4,4-dimetil-2-oxazolin súlya 8,65 g (23,6%), fp.: 176-179 °C (0,05 Hg mm). 2. példa 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metil]-4-metil 4-hidroximetil-2-oxazolin 31,3 g (0,1 mól) bisz(4-klór-fenoxi)-ecetsavat és 11,86 g (0,113 mól) 2-amino-2-metil-l,3-propándiolt 400 ml vízmentes xilolban oldva, vízelválasztó feltéttel felszerelt készülékben 12 órán át visszafolyó hűtő alatt fonalunk. A feltétben összegyűlt víz-xilol azeotrop elegyet időnként eltávolítjuk. Amikor több víz már nem távozik a rendszerből, a forralást 35 megszüntetjük és a xilolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot i-propanolból kristályosítjuk. Az így kapott 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metil]4-metil4-hidroximetil-2-oxazolin súlya 25,4 g (66,4%); op.: 103-105 °C. 40 3. példa 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metil]-4,4-bisz-hidroximetil-2-oxazolin 31,3 g (0,1 mól) bisz(4-klór-fenoxi)-ecetsavat és 45 13,7 g (0,113 mól) 2-amino-2-hidroximetil-l,3-propándiolt vízelválasztó feltéttel felszerelt készülékben 400 ml vízmentes xilolban forralunk 12 órán át, és közben a feltétben összegyűlt víz-xilol azeotrop elegyet időnként eltávolítjuk. Amikor több víz már nem 50 távozik el a rendszerből, a forralást megszüntetjük, és a reakcióelegyet éjjelen át állni hagyjuk. Másnap az állás közben kivált kristályokat szűrjük, majd 80%-os etanolból kristályosítjuk. Az így kapott 2-[bisz(4'klór-fenoxi)-metil]-4,4-bisz-hidroximetil.-2-oxazolin 55 súlya 23,5 g (59%); op.: 135-137 °C. 4. példa 2-[Bisz(4'-klór-fenoxi)-metil]4-hidroximetil-5-fenil -2-oxazolin 60 31,3 g (0,1 mól) bisz(p-klór-fenoxi)-ecetsavat és 18,9 g (0,112 mól) L-treo-l-fenil-2-amino-l,3-propándiolt vízleválasztó feltéttel felszerelt készülékben 400 ml vízmentes xilolban forralunk 12 órán át. A feltétben összegyűlt víz-xilol azeotrop elegyet időn-65 ként eltávolítjuk. Amikor több víz már nem távozik el 3