169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
27 169700 28 percig keverjük. A vékonyréteg kromatogram szerint az átalakulás elég jól végbement. A reakciókeveréket 400 ml jeges vízbe öntjük, majd etil-acetát hozzáadása után a fázisokat 7,4 pH-értéken szétválasztjuk. A szerves fázist 8,0 pH-értékre pufferolt hideg vízzel kétszer extraháljuk, a szerves fázist eldobjuk, és az egyesített vizes fázisokat a melléktermék eltávolítása céljából 6,0 pH-értéken etil-acetáttal egyszer extraháljuk. Az etil-acetátban oldott célterméket úgy kapjuk meg, hogy a maradék vizes fázist 3,0 pH-értéken extraháljuk. Az extraktumot jéghideg vízben telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, aktívszénnel kezeljük, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szívatással szűrjük, kis térfogatra betöményítjük és nátrium-a-etil-kapronat tömény etil-acetátos oldatával kezeljük. A penicillánsav-termék nátriumsóját száraz dietil-éter hozzáadásával csapjuk ki. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A kitermelés 4,3 g (kb. 29%) legalább 95% tisztaságú színtelen, szilárd termék. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500, ±3230, 3060, 3032,1770,1685, ±1605, ±1520, ±1300,990. PMR (dé-DMSO, 60 Mc, 6-értékek ppm-ben, DSS-standard): 1,42 és 1,54 (6H), 2,49,2,52, 2,67, és 2,70 (4 vonal, valószínűleg 2 d, J_ H = 10,8 cps és JP _H = 10,6 cps, 12H), 4,12 tsz, 1H), kb. 5,25-5,6 (multiple«, 2H), 6,23 (d, J * 7,2 cps, 1H), kb. 7,35 (5H), 9,2 (d, J «* 7 cps) és kb. 9 (széles) együtt kb. 2H. 1 kis csepp DC02D hozzáadása után az NH-abszorpció két viszonylag éles dublettre hasad fel kb. 10.2 és 9,3 ppm-nél és széles abszorpció kb. 9 ppm-nél. Hasonló módon állíthatók elő: (B) D-6-[a-[3-(biszdimetil-amino-foszfinil)-ureidoJ-benzil-karbonamido]-penicillánsav-nátriumsó Biszdimetil-amino foszfinil-izocianátot ([N(CH3 ) 2 ] P(0)NCO) alkalmazunk, amit P.H. Terry és A.B. Borkovic szerint [J. Med. Chem. 10, 118 (1967)] NjNjN'jN'-tetrametü-foszfor-triamidból és foszgénből frissen készítünk. A bemérés 3,5 mmól. A kitermelés 0,7 g (42%) kb. 95% tisztaságú színtelen, szilárd termék. IR (a fenti körülmények között): ±3500, ±3300, 2815,1770, ±1675,1610, ±1520,1300,1190 és 990. PMR (a fenti körülmények között): 1,45 és 1,57 (6H), 2,49 és 2,66 (2 éles dublett, 12H), 3,96 (sz, 1H), kb. 5,25-5,7 (multiplett, 3H), kb. 7,35 (5H), kb. 7,95-8,3 (2 d, kb. 1,8H), 8,95 (d, 0,8H). (C) D-6-[a-|3-(biszdimetil-amino-foszfinotioil)-tioureido] -benzilkarbonamidoj-penicillánsav nátriumsó Redesztillált, de szennyezett bisz(dimetil-amino)foszfiniltioil-izotiocianátot([N(CH3 )2]2 P(S)NCS) alkalmazunk [Houben-Weyl 12 x > 2 , IIA, 775]. A bemérés 26,3 mmól. A kitermelés 5,2 g (kb. 38%) 90-95% tisztaságú kissé színezett, szilárd termék. IR (a fenti körülmények között): ±3500, ±3185, kb. 3350, 2810, 1765, 1690, 1605, ±1515, ±1315. 985, 738 és 690. PMR (a fenti körülmények között): 1,42 és 1,54 (6H), 2,50 és 2,71 (2 éles dublett, J « 1 cps, Jp -H » 12.3 cps, 12H), 3,95 (sz, 1H), 5,25-5,55 (multiplett, J5 6 * 4,1 cps, 2H), 6,26 (d, J * 7,7 cps, 1H), kb. 7,4 (5H), 9,15 (d, J « 7,2 cps, 0,8H), 9,55 (d, J * 7,7 cps, 0,8H). (D) D-6-[a- [3-(biszdimetil-amino-foszfinotioil)-ureido|-benzilkarbonamido]-penicillánsav Nyers bisz(dimetil-amino)-foszfinotioil-izocianátot ([N(CHs ) 2 ] 2 P(S)NCO) alkalmazunk 15 ml toluol és 5 25 ml diklór-metán kevekérében oldva. A bemérés 10 mmól. A kitermelés 0,28 g (5% gyakorlatilag tiszta penicillánsav és a szűrletből 1,3 g (kb. 20%) kb. 90—95% tisztaságú megfelelő nátriumsó. IR (a fenti körülmények között): ±3500, ±2550, 10 ±3240, ±3350, 1780, ±1730, ±1705, ±1680, ±1655, ±1520,985,740 és 700. PMR (a fenti körülmények között): 1,43 és 1,57 (6H), 2,45, 2,48, 2,66 és 2,69 (4 vonal, 2 d, csaknem azonos J„_H = 12,5 cps értékkel, 12H), 4,21 (sz, 15 1H), 5,45 (multiplett, Js6 » 4,0 cps) és 5,56 (d, J « 7,5 cps) együtt 3H, kb. 7,35 és 7,55 (d, J « 7,5 cps) és 7,8 (d, J *> 9,0 cps) együtt 7-7,5H. 4. példa 20 (A) D-6-[a-p<difenü-foszfmotioü)-tioureidolbenzilkarbonamido]-penicillánsav-nátriumsó AJ. Boedeken által leírt módszerrel [Z. Chem., 11, 463 (1971)] 2,52 g (10 mmól) difenil-foszfinotioilkloridot [CH5 ) 2 P(S)C1] és 0,76 g (10 mmól) ammó-25 nium-tiocianátot(NH4CNS) 10 ml acetonban gőzfürdőn 10 percig melegítünk, ekkor fehér, szilárd csapadék válik ki. A keveréket 25 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd 22 C°-on 10 mmól D(-)ampicülin trimetilszilil-észterének [az 1(A) példa szerint elő-30 állítva] 25 ml diklórmetánnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet még két órán át szobahőmérsékleten, keverjük. A vékonyréteg kromatogram egy nagyobb rész reakcióterméket és kismennyiségű mellékterméket mutat. A pH-értéket 7,0-ra beállítjuk és a 35 reakciókeveréket jeges vízbe öntjük. A diklórmetánt vákuumban elpárologtatjuk. A keverékhez dietilétert adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist dietiléterrel 7,0 pH-értéken extrahálva még egyszer tisztítjuk, majd a pH értékét 3,5-re beállítjuk. A vizes 40 fázist etialcetáttal néhányszor extrahálva abból a célterméket gyakorlatilag teljesen kivonjuk. A savas extraktumokat egyesítjük, jeges vízzel készített telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton száritjük, szűrjük, vákuumban kis 45 térfogatra betöményítjük és a szokott módon nátrium-a-etükapronáttal és dietiléterrel kezeljük. 5,35 g célterméket kapunk (kb. 80% kitermelés) csaknem tiszta, színtelen, szilárd termék alakjában. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500, ±3200, 3057, 50 1770, 1685, 1610, 1590, és 1490, ±1515, 1305, 1438, 718 és 685. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,41 és 1,52 (6H), 4,07 (sz, 1H), kb. 5,25-5,65 (multiplett, 2H), 6,14 (d, J * 6,8 cps, 55 lH),kb.7,3éskb.8,2kb.7,2 együtt kb. 15H, 9,2 (d,, J a* 7 cps) és 9,45 (d, J <* 8 cps) együtt kb. 1,8H. Hasonló módon állíthatók elő: (B) D-6-[a-[3-(difenil-foszfinotioil)-ureido]]-benzilkarbonamidofpenicillánsav-nátriumsó 60 Kiindulási anyagként nyers difenilfoszfinotioil-izocianátot [(C6 H s )2P(S)NCO} alkalmazunk, amit L.I. Samarái és tsai eljárása szerint [J. Gen. Chem. USSR, 39, 1678 (1969)] állítunk elő. A bemérés 22,4 mmól. A kitermelés 3,1 g (21%) csaknem tiszta, 65 színtelen, szilárd termék. 14
