169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
29 169700 30 IR (a fenti körülmények között): ±3500, 3200-3400, 3055, 1765, ±1670, ±1685, 1605, ±1520,1435,720, 690. PMR (a fenti körülmények között): 1,44 és 1,57 (6H), 3,98 (sz, IH), kb. 5,25-5,7 (multiplett, 3H), centrum 7,35-nél és kb. 8,25-kb. 7,3-nál együtt 16-17H, 9,05 (d, J * 7 cps, 0,8H). (C) D-6-[a-f3-(difenilfoszfinil)-tioureidol-benzilkarbonamido]-penicülánsav-nátriumsó Kiindulási anyagként redesztillált difenilfoszfinilizotiocianátot [(C6 H 5 ) 2 P(0)NCS] alkalmazunk. A bemérés 18,9 mmól. A kitermelés 9,0 g (kb. 70%) kb. 90% tisztaságú, színtelen, szilárd termék. IR (a fenti körülmények között): ±3500, ±3380, ±3260, 3050, 1765, 1680, 1605, ±1515, 1495, ±1320. PMR (a fenti körülmények között): 1,43 és 1,54 (6H), 4,00 (sz, IH), kb. 5,2-5,6 (multiplett, 2H), 6,15 (d, IH), centrum kb. 7,3-nál és kb. 8,15 felett, együtt kb. 15H, kb. 9,0 (széles) és 9,2 (d) együtt kb. 1,5H, 9,8 (d, 0,7H). (D) D-6-[a-f3-(difenilfoszfinil)-ureido]-benzilkarbonamidoj-penicillansav-nátriumsó. Kiindulási anyagként redesztillált difenilfoszfinflizocianátot [(C6 H s ) 2 P(0)NCO] alkalmazunk. A bemérés 19 mmól. A kitermelés 9,0 g (75%) gyakorlatilag tiszta, színtelen, szilárd termék. IR (a fenti körülmények között). 3150-3550, 3060, 1765, 1675 és 1685, 1610, ±1520, 1495, 1438, ±1185. PMR (a fenti körülmények között): 1,44 és 1,45 (6H), 3,99 (sz, IH), kb. 5,25-5,7 (multiplett, 3H), centrum kb. 7,35-nél és kiterjedt multiplett, és kb. 8,1 (d), együtt kb. 16,5 H, kb. 8,25-7,1,9,05 (d, J « 7 cps, 0,9H). 5. példa (A) D-6-[a-p-(dimetil-foszfinotioil)-tioureidoJ-benzilkarbonamido]-penicillánsav-nátriumsó Részlegesen oldott dimetil-foszfinotioil-izotiocianátot [(CH3 ) 2 P(S)NCS] készítünk úgy, hogy 2,57 g (20 mmól) dimetil-foszfmotioü-klorid [(CH3 ) 2 P(S)C1] 10 ml acetonnal készített oldatát 5 ml acetonban részlegesen oldott 1,52 g (20 mmól) ammónium-tiocianáthoz (NH4 CNS) adjuk, ami azonnal csapadék képződését idézi elő. A reakciókeveréket 10 percig forraljuk, majd a lombik tartalmát egyszerre hozzáadjuk D(— )ampicillin trimetilszilil-észterének a szokásos módon 20 mmól D(-)ampicillinből és ekvivalens mennyiségű N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidból 50 ml diklórmetánnal készített oldatához adjuk. A hőmérséklet lényeges emelkedése nem észlelhető. A reakciókeveréket még további 30 percig keverjük, majd 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük. Az alacsony forráspontú szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk és dietiléter hozzáadása után a képződött fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 7,0 pH-értéken kismennyiségű dietiléterrel kétszer extrahálva tovább tisztítjuk, majd 4,0 pH-értékre megsavanyítjuk és dietiléterrel ismételten extraháljuk. Az egyesitett savas éteres extraktumokat hideg, telített, vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és nátrium-a-etilkapronát etilacetátos oldatával kezeljük. Az izolált só súlya 8,3 g (76%). IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3480, ±3000, 1770, ±1680,1605, ±1520,1320. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc 5-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,44 és 1,54 (6H), 2,02 és 2,25 (2 éles 5 dublett, Jp _ H = 14 cps, 6H), 4,01 (sz, IH), kb. 5,25-5,6 (multiplett, 2H), 6,18 (d, J * 6,5 cps, IH), kb. 7,35 (5H), 9,15 (d, J * cps), 9,6 (d, J * cps). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 10 (B) D-6-[a-[3-(dimetil-foszfmil)-ureido]]-benzil-karbon-amido]-penicillánsav-nátriumsó Kiindulási anyagként nyers, szennyezett dimetilfoszfinil-izocianátot [(CH3 ) 2 P(0)NCO] alkalmazunk. • A bemérés 28,5 mmól. 75% D(-)ampicillint kapunk 15 sósavas sója alakjában. A célterméket 1 g (7%) kitermeléssel kapjuk, tisztasága legalább 90%. IR (a fenti körülmények között): 3200-3600, 1765,±1670, 1605, ±1525. PMR (a fenti körülmények között): 1,43 és 1,55 20 (6H), 2,03 és 1,79 (2 éles dublett centrumai, mindegyik Sv = 1,4 cps, Jp_H= 14,1 cps, 6H), 4,00 (sz, IH), kb. 5,4 (multiplett centruma) és 5,60 (d, J » 8,2 cps) együtt 3H, kb. 7,35 (5H), 7,75 (d, J * 8,0 cps) és kb. 8,0 (széles) együtt kb. 1,4H, 9,0 (d, J » 7,5 25 cps,0,8H). (C) D-6-[a-[3-dimetil-foszfinotioil)-ureidol-benzilkarbonamidoj-penicillánsav-nátriumsó. Kiindulási anyagként dimetil-foszfinotioil-izocianát [(CH3 ) 2 P(S)NCO] diklórmetán és kloroform 1:1 30 keverékével készített oldatát használjuk. A bemérés (ampicillin) 15 mmól. A reakció lezajlása után még sok ampicillin volt jelen. A céltermék kitermelése 0,8 g (kb. 10%), tisztasága kb. 85%. IR (a fenti körülmények között): 3200-3600, 35 1765, ±1670, 1605, 1530. További lehetséges jellemző abszorpciók (az előző példa szerinti vegyületben szintén jelenlevők): 1435, 1410, 1320, 1225, 1125, 955,925,735 és 700. PMR (a fenti körülmények között): 1,45 és 1,56 40 (6H), 1,78 és 2,02 (2 éles dublett centrumai, Sv = 1,0 cps mindegyiknél, Jp _n = * 4 >1 cps, 6H), 3,96 (sz, IH), kb. 5,4 (multiplett centruma) és 5,60 (d, J » 8 cps) együtt 3H, kb. 7,35 (5H), 8,0 (d, J » 8 cps, 0,8H), 9,0 (d, J » 8 cps) és kb. 8,8 (széles) együtt kb. 45 1,4H. 6. példa D - 6 - [a - [3 -(etoxiszulfonil) - ureido ] - benzilkarbonamidoj-penicillánsav-nátriumsó 50 Vízmentes körülményeket alkalmazva 2,45 ml (kb. 10 mmól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot 3,49 g (10 mmól) D(-)ampicillin 75 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenziójához adunk. A reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az 55 oldat hőmérsékletét kb. -60 C°-ra csökkentjük és 0,86 ml (10 mmól) klórszulfmil-izocianát (C1S02 NCO) 10 ml diklórmetánnal készített oldatát -60 C°-on hozzácsepegtetjük. Az oldatot -60 C°-on még 30 percig keverjük, majd 1 g (12,5 mmól) piridint 60 adunk hozzá. Amint az erélyesen kevert oldat -60 C°-ra ismét lehűlt, 30 ml vízmentes etanolt adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot keverjük, amíg hőmérséklete 0 C°-ig emelkedik. Ekkor a reakciókeveréket 100 ml jeges vízbe öntjük és 65 közben hígított nátrium-hidroxid-oldatot adunk 15
