169686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 1-etil-3-a-(m-hidroxi-fenil)-1,2,3,a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin és sói előállítására
169686 7 8 hűtő alkalmazásával melegítjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a keveréket melegítés közben mintegy 15 percig keverjük. Az e reakció közben keletkezett l-fenil-karboxi-3a-(m-metoxi-fenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin oldhatatlan a lúgos rétegben, ezért kiválik abból. A vegyületet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elválasztjuk, és vízzel mossuk, majd 250 ml 10%-os vizes sósavoldattal, végül a nem reagált N-metil-dekahidroizokinolin eltávolítására, 250 ml vízzel extraháljuk. Az éteres réteget elválasztjuk, szárítjuk, és az étert ledesztillárjuk. A maradékot 240 ml vízmentes etil-alkoholban és 50 ml 50%-os vizes kálium-hidroxid-oldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával 66 órán át melegítjük. Az illó alkotókat vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó koncentrátumot éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elválasztjuk és szárítjuk. Az éter ledesztillálása után kapott maradék az l-fenü-karboxi-3a- (m-metoxi-fenü)-l,2,3,3a,4,5,6,7,-7a,8-dekahidroizokinolin, amelyet 250' ml 10%-os vizes sósavoldatban oldunk. A savas réteget éterrel mossuk, és az éteres mosófolyadékot elöntjük. A vizes réteget 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, és az így kapott 3a-(m-metoxi-fenil)l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint éterbe oldjuk át. Az éteres réteget elválasztjuk, szárítjuk, és az étert lepároljuk. A kapott maradék desztillálása 5,5 g 3 a- ( m- me toxi-fenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint eredményez, amely 0,2 mm Hg.o. nyomáson kb. 148 C°-on forr. A 3a-(m-metoxi-fenil>l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint 50%-os vizes ecetsavas közegben 50%-os hidrogén-bromiddal végrehajtott kezeléssel alakítjuk át a megfelelő 3a-(m-hidroxi-fenil)-származékká. E műveletnél 5,2 g frissen desztillált 3a-(mmetoxi-fenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint oldunk fel 40 ml 50%-os vizes ecetsavban. Ezt a reakciókeveréket 18 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakciókeveréket ezután hűtjük, kb. 250 ml vízzel hígítjuk, majd pH-ját 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal kb. 10,4-re állítjuk be. A reakciókeveréket most 3:1 arányú n-butil-alkohol-benzol oldószereleggyel kezeljük, amikor is a lúgos rétegben oldhatatlan 3-(m-mdroxi-fenfl)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin átmegy a szerves rétegbe. A szerves réteget elválasztjuk és szárítjuk, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. 5 g 3a-(mhidroxi- fenil) 1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint kapunk, amely a dimetü-formamidból végrehajtott átkristályosítás után kb. 212-214 C°-on bomlás közben olvad. Elemzés: számított: C 76,67 H9,65 N6,39% talált: C 76,88 H 9,35 N 6,24%. 2. példa 2,31 g 3a-(m-hidroxi-fenii)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolinból 1,22 g etil-jodidból, 1,20 g nátrium-hidrogén-karbonát és 30 ml dimetil-formamidból készített reakciókeveréket kb. egy órán át a visszafolyás hőmérsékletén melegítünk, majd hűtjük. Lehűlés után a reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk, majd a reakcióban keletkezett és vízben nem oldódó l-etil-3a-(m-hidroxi-fenil>l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,-8-dekahidroizoküiolint éterbe oldjuk át. Az éteres kivonatot elválasztjuk, szárítjuk, és az étert vákuumban lepároljuk. A száraz maradék a vékonyréteg 5 kromatográfia tanúbizonysága szerint egyetlen foltot adó finom anyag. E maradékból 1 g-ot feloldunk 15 ml etil-acetátban, és az oldathoz 0,5 g maleinsavat adunk. A kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd miután 2 ml etil-alkoholt 10 adtunk hozzá, lehűtjük._A csapadékként kivált maleát sót szűrőn gyűjtjük. Az ily módon előállított 1-etil-3a-(m-hidroxi-fenil>l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin-maleát az etil-acetátból végrehajtott átkristályosítás után kb. 138-140 C°-on olvad. Kitermelés 15 0,84 g (23%). Elemzés aC21 H 29 N0 5 összegképlet alapján: számított: C 67,18 H 7,79 N 3,73% talált: C 66,92 H 7,55 N 3,57%. Amint már azt korábban említettük, a találmány 20 szerint előállított I általános képletű vegyületek a 3a és a 7a helyzetben két asszimmetriacentrumot tartalmaznak. Ennek megfelelően a vegyületek négy diasztereoizomerként létezhetnek, amelyek két racém pár alakjában, a közönséges cisz-dl- és transz-dl-race-25 mátok alakjában jelentkeznek. Bármely adott racém párt felbonthatjuk optikai antipódjaira oly módon, hogy a recemátot optikailag aktív sawal, például L(+)-mandulasawal vagy D(—)-mandulasawal kezeljük. 30 Az ilyen művelet végrehajtása során úgy járunk el, hogy az optikailag aktív mandulasavból félmólnyi mennyiséget oldatban hozzáadunk egy mól, például transz-dl-l-etil-3a-(m-hidroxi-fenil)- 1,2,3,3a,4,5,6,7 ,-7a,8-dekahidroizokinolin oldatához. Az L(+)-mandu-35 lasav és a transz-l-(—)-dekahidroizokinolin izomer sója kicsapódik és elkülöníthető. A szabad bázist a sóból szokványos módszerekkel egyszerűen állítjuk elő. 40 3. példa Sók előállítása A találmány szerinti szabad bázisok sóit — a 2. példában bemutatott mandelát és maleát sóktól különböző sóit - oly módon állítjuk elő, hogy a szabad 45 bázist éterben oldjuk, és ugyancsak éterben hozzáadjuk az alkalmas nem-toxikus sav egyenértékű mennyiségét. Az ily módon kapott sók, például a szulfát- és foszfátsók, éterben oldhatatlanok és szűréssel elkülöníthetők. Eljárhatunk azonban változatként 50 úgy is, hogy az amin bázist etil-alkoholban oldjuk és a sav egyenértéksúlynyi mennyiségét etil-alkoholos oldatban adjuk hozzá. Ez esetben a kapott sókat, minthogy azok oldhatók a reakciókeverékben, az oldószer vákuumban végrehajtott ledesztillálásával kü-55 lönítjük el. Az ezzel a módszerrel előállítható sók közé tartoznak például a találmány szerinti N-etil-3a(m-hidroxi-fenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin hidrogén-klorid, szulfát, hidrogén-bromid, foszfát, hidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, acetát, 60 maleát, szukcinát, tartarát, citrát, benzoát és p-toluolszulfonát sók, valamint a megfelelő m-alkoxi- és m-acil-oxi-származékok. Amint arra a megelőzőekben már rámutattunk, a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek 65 egyaránfcrendelkeznek ópíát agonista és ópiát antago- ' 4
