169686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 1-etil-3-a-(m-hidroxi-fenil)-1,2,3,a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin és sói előállítására

10 nista tulajdonságokkal. Míg e vegyületek alkalmasak arra, hogy emlősökben fájdalomcsillapító hatást fejtsenek ki, az a további jellemző tulajdonságuk, hogy egyidejűleg ópiát-antagonisták is nagymértékben csökkenti az adott gyógyszerhez való hozzászokás veszélyét. Azt mondhatnók, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ópiát-antagonista hatása szinte beépített biztonsági berendezésként érvényesül, amely csökkenteni törekszik a gyógyszer ópium-alkaloid-szerű fájdalomcsillapító hatása által okozott bármifajta fizikai dependenciát-előidéző (addiktív) tulajdonságait. Ezért a találmány szerinti eljárással előállítható szabad bázisok és sók minimális fizikai depedencia kockázattal használhatók fel ópium-alkaloidszerű fájdalomcsillapító hatás előidézésére. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatását egéren kémiai fájdalomingerrel szemben [Writhing-treszt, Coster és mtsai, Federation Proa, 18,412 (1959)] és patkányon a farok-elrántás teszttel [Robbins, J. Am. Pharm. Assoc, 44, 497 (1955)] vizsgáltuk, illetve igazoltuk. Mindkét teszt a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatának standard gyógyszematástani értékelő módszere. Az l-etil-3a-(m-hidroxi-fenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin például gátolja az egérnél ecetsav intraperitoneális beadásával kiváltott fájdalomérzetet. A szubkután adott vizsgált vegyülettel a következő eredményeket kaptuk: 100 mg/kg-os dózis 83%-os gátlást, 20 mg/kg-os dózis 94%-os gátlást, 2 mg/kg-os dózis pedig 47%-os gátlást eredményezett (valamennyi értékelést fél óra múltán végeztük). Az orálisan adott dózisokkal kapott eredmények a következők voltak: 100 mg/kg-os dózisnál 76%-os gátlás és 50 mg/kg-os dózisnál 56%-os gátlás. A naloxon részlegesen felfüggesztette a vegyület gátló hatását a 100 mg/kg-os dózisban, bizonyítva ezzel a vegyület ópiát-antagonista jellegét. A fenti tesztekben a vegyületet szuszpenzióban adtuk. A patkányfarokelrántás tesztben ugyanez a vegyület 20 és 80 mg/kg közötti szubkután dózisokban adva növelte a reakcióidőt, igazolva ezzel a vegyület fájdalomcsillapító hatását. A hatások e dózisnagyságokban szignifikánsak voltak. Eszerint a hatékony fájdalomcsillapító dózis szubkután alkalmazás esetén kb. 20 mg/kg testsúly. Az ópiát-antagonizmussal kapcsolatos vizsgálatok során a tesztelés előtt 60 perccel patkánynak orálisa 20 mg/kg dózisban adott vegyület csökkentette a teszt előtt 10 perccel 5 mg/kg szubkután dózisban adott morfin várt reakcióidő hosszabbító hatását. 50 mg/kg p.o. dózisban adva, a tesztelt vegyület lényegében teljesen felfüggesztette a teszt előtt 10 perccel 5 mg/kg se. dózisban adott morfin reakcióidő hosszabbító hatását. A legkisebb ópiát-antagonista dózist szubkután alkalmazás esetén 10—20 mg/kg, perorális alkalmazásánál pedig kb. 20 mg/kg értékűnek találtuk. E vegyülettel szemben az l-metil-3a-(m-hidroxi-fenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin lényegében kizárólag csak fájdalomcsillapító hatású, ópiátantagonista tulajdonságok nélkül. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek parenterálisan és perorálisan adva egyaránt 5 alkalmazhatók emlősöknél fájdalomcsillapításra. Perorális alkalmazás céljaira az I képletű vegyület valamely nem-toxikus savval alkotott, gyógyászatilag elfogadható sójából megfelelő mennyiséget keményítővel vagy más vivőanyaggal keverjük, és a keveréket 10 teleszkópos kapszulákba töltjük oly módon, hogy azok mindegyike fájdalomcsillapító hatású adagot tartalmazzon. A só hasonlóképpen" keverhető keményítővel, kötőanyaggal, csusztatószerrel stb., és a keverékből standard fájdalomcsillapító hatású egyedi 15 dózisokat tartalmazó tablettákat sajtolhatunk. A tabletták bevágással vagy bevágásokkal láthatók el azon esetekben, ha kisebb vagy osztott dózisokat kell alkalmazni. Parenterális alkalmazásnál az intramuszkuláris vagy szubkután alkalmazási mód az előnyö-20 sebb. E célra az I képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóinak vizes oldatait vagy szuszpenzióit használjuk. A hatóanyagként az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati hatású készítmények általában ugyanolyan alkalmazási alakokban 25 állíthatók elő a gyógyszerek készítésére szokásosan alkalmazott és önmagukban ismert módszerekkel, mint a múltban a morfin, kodein, métádon, merperidin és más ópiumeredetű kábító-fájdalomcsillapítók. 30 Szabadalmi igénypongok 1. Eljárás az új I képletű l-etil-3a-(m-hidroxi-fenil)-1,2,3, 3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin valamint 35 gyógyászatilag elfogadható addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a II képletű vegyületet egy etil-halogeniddel reagáltatjuk és kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist savaddíciós sójává alakítunk át. 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy etil-halogenidként etiljodidot használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése fájdalomcsillapító hatású gyógyászati ké-45 szítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I képletű vegyületet, és/vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját önmagában ismert módon, gyógyszerek készítésénél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, hígítószerekkel, csusztatószerekkel, kötőanya-50 gokkal, dezintegráló szerekkel, pezsgést biztosító anyagokkal, színezőanyagokkal, édesítőszerekkel, nedvesítőszerekkel és/vagy más, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott, nemtoxikus és gyógyászatilag inaktív segédanyagokkal, 55 továbbá adott esetben más, hasonló hatású készítményekkel kombinálva tablettává, drazsévá, kapszulává, injekciós oldattá, injekciós szuszpenzióvá, vagy más beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 1 lap rajz A kiadáséit felelős: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 77-1293 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Felelős vezető: Földes György igazgató