169668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3'-metilén-bisz (4-hidroxi-5-aza-kumarin) előállítására
169668 4 A kapott oldathoz 200 ml toluolt adunk, majd jég-só-hütőkeverékkel -5 C°-ra hűtjük. 30 perc leforgása alatt a hűtött oldathoz adjuk 60 g (0,55 mól) klór-hangyasav-etilészter 150 ml toluolos oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután két órán keresztül 0 C°-on tartjuk, majd hozzáadjuk 9,72 g (0,4 mól) magnéziumból, 28 ml (0,46 mól) abszolút etanolból és 64 g (0,4 mól) frissen desztillált malonsav-dietilészterből készült etoxi-magnézium-malonsav-dietüészter toluolos oldatát. A kapott oldatot éjszakán át keverjük, majd megsavanyítjuk 80 ml 12n sósav és 400 ml víz elegyének óvatos hozzáadásával. A kapott vizes oldatot 30 percig keverjük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes oldatot benzollal kétszer mossuk. Az összesített szerves fázisokat 0,5n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, azután nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 106 g olajos maradékot kapunk. A kapott maradékot keverés közben hozzáadjuk 60 g kálium-karbonát 300 ml vizes forró (80 °C) oldatához. 4 órás keverés után megvizsgáljuk, van-e még jelen olajos oldhatatlan anyag. Amennyiben ilyen anyagot észlelünk, a reakcióelegyhez 4—6 g káliumhidroxidot adunk, igen kevés vízben oldva. Az oldat teljes lehűlése után a képződött narancsszínű csapadékot kiszűrjük kevés alkohollal, majd acetonnal mossuk, ezután feloldjuk, enyhe melegítés közben, 300 ml vízben. A kapott vizes oldatot 1-2 pH-értékig megsavanyítjuk sósav segítségével. A 3-hidroxi-pikolinoil-malonsav-etilfélészter narancsszínű csapadék alakjában kiválik. A csapadékot vízzel mossuk, szárítjuk és így kapunk 20,5 g cím szerinti vegyületet. Op: 172-173 °C Kitermelés: 31%. Elemanalízis a Cii Hu N06 összegképletre: számított: C: 52,22%; H: 4,39%; N: 5,57%; mólsúly: 253,195 talált: C: 52,26%; H: 4,74%; N: 5,65%; mólsúly: 252. 2. példa 3-Hidroxi-pikolinoil-malonsav-etilfélészter anhidroszármazéka Az 1. példa szerint kapott terméket átkristályosítjuk dioxánból és így narancsszínű termékhez jutunk. Az analízis adatok bizonysága szerint ez egy dehidratált származéka az 1. példa szerint előállított félészternek. Az anhidroszármazék op-ja 181—182 °C. Kitermelés: 40%. Elemanalízis a Ca H9 NO s összegképletre: számított: C: 56,17%; H: 3,86%; N: 5,95%; talált: C: 56,38%; H: 4,04%; N: 6,22%. IR-spektrum: abszorpciós sáv 1775, 1635, 1485, 1468,797és769cnT1 -nél. NMR-spektrum dimetil-szulfoxidban 60 C°-nál: 5 — CH3 = 1 ppm; őCH 2 = 4,1 ppm; 6H7 és őHg = 8,1 ppm; 5H 6 = 8,6 ppm. ezután belecsurgatjuk 600 ml vízbe, a pH-értéket nátrium-hidrogén-karbonát-adagolással, keverés közben 5-re állítjuk be, és a kapott oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátrium-5 szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot körülbelül 1 Hgmm-es nyomáson desztilláljuk. 16 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből, vagy ecetsav és víz elegyéből átkristályosítunk. Op: 58 °C. Kitermelés: 10 59%. Elemanalízis a C7H7NO2 összegképletre: számított: C: 61,31%; H: 5,15%; N: 10,71%; talált: C: 61,22%; H: 4,97%; N: 10,81%; 15 4. példa 3-Karbetoxi-4-hidroxi-5-aza-kumarin (XII. képletű vegyület) 4 g 3-hidroxi-pikolinoil-malonsav-etilfélésztert és 50 g polifoszforsav-etilésztert [ lásd: Biochemicals 20 Biophysica Acta 80,1 (1964)] egy órán keresztül 80 C°-on enyhén forralunk visszafolyatás közben. A lehűtött oldatot vízzel extraháljuk, és a reakcióelegy pH-ját keverés közben, nátrium-hidrogén-karbonát óvatos adagolásával körülbelül 3-ra állítjuk be. A 25 keverést egy órán át folytatjuk, majd újabb mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk, szükség esetén, hogy fenntartsuk a pH = 3 értéket. A vizes oldatot ezután kétszer extraháljuk 100 ml kloroformmal. A kloroformos oldatot szárítjuk és vákuumban 30 bepároljuk. A maradékot abszolút etanolból átkristályosítjuk. 1,1 g fehér, cím szerinti terméket kapunk. Op: 133 °C. Kitermelés: 31%. Elemanalízis a Cn H9 NO s összegképletre: számított: C: 56,17%; H: 3,86%; N: 5,95%; 35 mólsúly: 235,195 talált: C: 56,28%; H: 3,73%; N: 6,09%; mólsúly: 234,8. 5. példa 40 4-Hidroxi-5-aza-kumarin (IX. képletű vegyület) 2,7 g (0,02 mól) 3-hidroxi-2-acetil-piridinhez 24 g (0,2 mól) szénsav-dimetilésztert és 2 g (0,085 mól) fémnátriumot adunk. A reakcióelegyet enyhén melegítjük és a reakció beindítása céljából, majd éjszakán 45 át állni hagyjuk. A nátrium-fölösleget metanol hozzáadásával elbontjuk és a reakcióoldatot ezután fölös mennyiségű foszforsavoldatba öntjük. A pH-értéket 2-re állítjuk be, és a 4-hidroxi-5-aza-kumarint kloroformmal extra-50 háljuk. A kloroformos oldatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk. Vízből vagy benzolból végzett újbóli átkristályoátás után az op: 242 °C. Kitermelés: 38%. Elemanalízis a C8 H 5 N0 3 összegképletre: 55 számított: C: 58,9%; H: 3,09%; N: 8,56%; mólsúly: 163,132 talált: C: 58,72%; H: 3,40%; N: 8,61%; mólsúly: 164,2. 3. példa 2-Acetil-3-hidroxi-piridin (Xlképletű vegyület) 50 g 3-hidroxi-pikolinoil-malonsav-etilfélésztert olajfürdőn 24 órát forralunk visszafolyatás közben 150 ml ecetsav, 100 ml víz és 20 ml koncentrált kénsav elegyével együtt. A lehűtött reakcióelegyet 60 6. példa 4-Hidroxi-5-aza-kumarin (IX képletű vegyület) 34 g (0,135 mól) 3-hidroxi-pikolinoil-malonsavetilfélésztert és 210 g polifoszforsavat olajfürdőn, 127 C°-on mindaddig hevítünk, míg meg nem szűnik a, 65 gázfejlődés. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet 30-40 2
