169651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[2-béta-naftiloxi)-etil]-3-metil-pirazol-5-on, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerek előállítására

7 169651 8 b) az l-[2-(ß-naftiloxi)-etil]-3-metil-pirazol-5-on nátrium-sójának 50 grammját 1000 ml propilén-glikolban feloldjuk és vízzel 2000 ml-re feltöltjük. Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között 5 ml térfogatú és 50 mg hatóanyag-tartalmú ampullákká ampullázzuk. A találmány szerinti vegyület trombózisellenes hatásának demonstrálására az anyagot patkányoknak adtuk be. 170—180 g súlyú patkányoknak éter narkózisban a bal vena jugularisát kipreparáltuk és a trombusz-képződés stimulálására 2 percre — 12 °C-ra hűtöttük. A trombuszt 4 órával később kiemeltük a vénából és megmértük. A kísérleti állatok a vizsgálandó preparátumot tragant nyálkában kapták meg, közvetlenül az érfal lehűtése előtt. A protektiv trombózisellenes hatékonyság vizsgálata így a trombusz-képződés stimulálása utáni első 4 órában történt. A találmány szerinti vegyülettel végzett vizsgálatok eredményeit a következő táblázat szemlélteti: /. táblázat I Találmány szerinti Kontrollállatok j vegyülettel kezelt hatóanyag nélkül | állatok (100 mg/kg, p.o.) Trombusznagyság [xg-ban középérték A kísérletek száma 115 + 12 18 53 + 10 16 Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület a vénás trombuszok képződését szignifikánsan gátolja, 4 órás hatás után a trombuszok nagysága 54%-kal csökkent. Az eljárás terméke így alkalmas a tromboembóliás megbetegedések profilaxisára. A trombuszok képződését gátló hatás mellett a találmány szerinti vegyület erős trombolitikus hatással is kitűnik. A már kialakult trombolitikus kiválások ismét feloldódnak hatására. Eddig megfelelő trombolitikus effektust csak a mérgező fibrinolitikák, mint a streptokináz és urokináz intravénás ismételt alkalmazásával lehetett elérni, míg a találmány szerinti vegyület orálisan és naponta csak egyszer kerül beadásra. Ezáltal a gyógyászat gazdagítását jelenti. A trombolitikus hatás kimutatására narkotizált hím patkányokat alkalmaztunk. A baloldali vena jugularist kipreparáltuk és rövid időre — 12 °C-ra lehűtöttük. Ezáltal károsult az érfal úgy, hogy trombusz képződött, amely 4 órán belül elérte maximális nagyságát. A találmány szerinti vegyületet 24 és 26 órával a trombózis kiváltása után orálisan alkalmaztuk. Az összehasonlítás céljából felhozott sztreptokinázt ezzel szemben csak intravénásán lehet beadni, mivel orális beadás esetében teljesen hatástalan. 4 órával az első alkalmazás után a trombuszokat a vénából kipreparáltuk és súlyukat megmértük. A trombolitikus hatást egy olyan kontrollcsoporttal való összehasonlítás útján állapítottuk meg, amely az oldószert hatóanyag nélkül ugyanolyan módon kapta. Az eredményeket a II. táblázatban mutatjuk be. A fibrinolitikusan ható sztreptokináz kétszer 10 000 E/kg dózis intravénás injektálása után a trombusz-súlyt 4 órán belül 351 +53 [J.g-ról 194 + 64 ug-ra, azaz 45%kal csökkentette. A találmány szerinti vegyületnek kétszer 10 mg/kg-os alkalmazása után azonos hatása van. A trombusz-súlyt 288 ±26 [xg-ról 147 + 16 pig-ra, azaz 5 49%-kal csökkenti. //. táblázat ! Állat-1 szám Trombuszsúlz t^g-ban Különbség és szignifikancia a kontrollhoz képest Kontroll p. o. 93 288 ±26 találmány szerinti vegyület 2 • 10 mg/kg p. o. 84 147 ± 16 -497„ Kontroll i. v. 23 351 ±53 — Sztreptokináz 2 • 10 000 E/kg i. v. 21 194 ±64 -45% Sztreptokináz p. o. nincs hatás /. példa (SL) eljárásváltozat) 20 ml abszolút etanolban oldott 13 g (0,1 mól) acet-25 ecetsav-etilészterhez kevés abszolút etanolban oldott 20,2 g (0,1 mól) 2-((3-naftiloxi)-etil-hidrazint adunk. Az exoterm kezdeti reakció lezajlása után a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. 30 Lehűlésnél a nyers termék kikristályosodik. Tisztítás céljából etanol-dimetilformamid keverékből (10: 1) átkristályosítjuk. Kitermelés az elméleti 82%-a. O. p.: 162—4 °C. 35 2. példa (a) eljárásváltozat) Az 1. példával analóg módon acetecetsav-terc-butilészterből és 2-((3-naftiloxi)-etil-hidrazinból a találmány szerinti l-[2-(ß-naftiloxi)-etil]-3-metil-pirazol-5-ont állítjuk elő. 40 3. példa (&) eljárásváltozat) A találmány szerinti vegyületet mintegy 75%-os kitermeléssel állítjuk elő acetecetsav-benzilészterből és 2-((3-naftiloxi)-etiI-hidrazinból az 1. példában leírt reak-45 ciókörülmények között. 4. példa (b) eljárásváltozat) 10,0 g nátrium-hidrid 200 ml abszolút dimetilformamidos szuszpenziójához részletekben 19,6 g 3-metil-50 -pirazol-5-ont adunk. A hidrogénfejlődés befejeződése után cseppenként 41,2 g 2-( (3-naftiloxi)-etil-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Ezt követően 2 órán keresztül 60 °C-on keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradé-55 kot vízben felvesszük és híg ecetsavval megsavanyítjuk. Az eközben kapott nyers terméket etanol-dimetilformamid-keverékből átkristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 28%-a. Olvadáspont: 162—4 °C. gQ 5. példa (b) eljárásváltozat) 9,8 g 3-metil-pirazol-5-ont és 25,1 g 2-(ß-naftiloxi)-etil-bromidot jól eldörzsölünk és reaktorban lassan 110 °C-ra melegítjük. Az eközben keletkező olvadékot további 4 órán keresztül mintegy 110 °C-on melegítjük. 65 A lehűlés után kapott kristálykását dimetilformamid 4