169651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[2-béta-naftiloxi)-etil]-3-metil-pirazol-5-on, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerek előállítására

5 169651 6 Hígítószerekként az Összes inert, adott esetben vízzel hígított szerves oldószer számításba jön. Ide tartoznak előnyösen a szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, a halogénezett szénhidrogének, mint metilénklorid, kloroform, tetraklórmetán, klórbenzol, az alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, butanol, benzilalkohol, glikol-monometiléter, az éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, glikol-dimetiléter, az amidok, mint dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirrolidon, hexametilfoszforsav-triamid, a szulfoxidok, mint dimetilszulfoxid, a szulfonok, mint szulfolán, és a bázisok, mint piridin, pikolin, kollidin, lutidin és kinolin. Bázisos kondenzálószerként szervetlen és szerves bázisok jönnek számításba. Ide tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok, mint nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, és az alkoholátok, mint nátrium- és kálium-metilát, -etilát vagy -butilát. A reakcióelegy hőmérsékletét széles tartományban változtathatjuk. Általában 50 és 200 °C, előnyösen 70 és 150 °C között dolgozunk. A reakciót végezhetjük normál nyomáson, de zárt tartályban magasabb nyomáson is. A C-reakciósémán bemutatott találmány szerinti eljárás végrehajtásánál egy alkalmas hígítószerben a VI általános képletű tetrolsav-származék egy mólját egy mól 2-(ß-naftiloxi)-etil-hidrazinnal visszük reakcióba. A hígítószer lepárlása után kristályosan visszamaradó találmány szerinti vegyületet átkristályosítással könnyen tisztíthatjuk. A találmány szerinti vegyület gyógyszerként felhasználható anyag. Orális vagy parenterális alkalmazás esetén a trombotikus kiválások erőteljes csökkenését okozza, és így a tromboemboliás megbetegedések kezelésére és profilaxisára használható. Az új hatóanyagot ismert módon a szokásos formulázásokká, mint tablettákká, kapszulákká, drazsékká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká alakíthatjuk át inert, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek felhasználásával. Eközben a gyógyászatilag hatásos vegyületnek az össz-mennyiség mintegy 0,5—90 súlyszázalékának megfelelő koncentrációban kell jelen lenni, azaz olyan mennyiségekben, amelyek elegendőek ahhoz, hogy a megadott dózisokat elérjük. A gyógyászati készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek felhasználásával elkeverjük, amikoris például abban az esetben, ha vizet használunk hígítószerként, adott esetben szerves oldószereket alkalmazhatunk segédoldószerként. Segédanyagokként például a következőket soroljuk fel: víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok (például kőolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoró-olaj, szezám-olaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, mint például természetes kőzetőrlemények (például kaolin, agyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetőrlemények (például nagy diszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukor (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek, mint nem ionógén és anionos emulgeátorok (például polietilén-zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, metilcellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és csúsztatóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). A gyógyászati készítmények alkalmazása szokásos 5 módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan történik. Orális alkalmazás esetében a tabletták magától értetődően a nevezett hordozóanyagokon kívül még adalékokat, mint nátrium-citrát, kalcium-karbonát és kál-10 cium-foszfát, különböző adalékanyagokkal, mint keményítő, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin és hasonlók tartalmazhatnak. Alkalmazhatunk továbbá csúsztatóanyagokat, mint magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is a tablettázáshoz. Vi-15 zes szuszpenziók és/vagy elixirek esetén, amelyek orális alkalmazásra szántak, a hatóanyagokat a fent nevezett segédanyagokon kívül különböző ízjavító szerekkel vagy színezékekkel is keverhetjük. Parenterális alkalmazás esetére megfelelő folyékony 20 hordozóanyagok felhasználásával készült hatóanyag-oldatokat alkalmazunk. A parenterális alkalmazás esetére különösen előnyösnek bizonyult az a tény, hogy a találmány szerinti vegyület alkalmas oldószerben nem toxikus szervetlen vagy szerves bázisok ekvimoláris 25 mennyiségével egyesül. Példaként megnevezzük a nátrium-hidroxidot, a kálium-hidroxidot, az atenolamint, a dietanolamint, a trietanolamint, az amino-triszhidroximetil-metánt, a glükózamint, az N-metilglükózamint. 30 Az ilyen sóknak a találmány szerinti vegyület orális alkalmazásánál is nagy jelentőségük lehet, mivel azok a reszorpciót kívánság szerint gyorsítani vagy elnyújtani képesek. Példaképpen a fent már megemlített sókon kívül megnevezzük: a magnézium-sókat, a kalcium-só-35 kat, az alumínium-sókat és a vas-sókat. Általában előnyösnek bizonyult parenterális alkalmazásnál a mintegy 0,01—50 mg/testsúlykilogramm, előnyösen a mintegy 0,1—10 mg/testsúlykilogramm mennyiségek napi beadása hatásos eredmények eléré-40 sere és orális alkalmazásnál a dozírozás mintegy 0,1— 500 mg/testsúlykilogramm, előnyösen 0,5—100 mg/testsúlykilogramm naponként. Mindezek ellenére adott esetben szükséges lehet a nevezett mennyiségektől eltérni, mégpedig a kísérleti 45 állat testsúlyától, illetve az alkalmazás módjától, de az állat fajtájától és annak a gyógyszerrel szembeni individuális viselkedésétől függően is, illetve a szer formulázási módjától és attól az időponttól, illetve intervallumtól függően, amely alatt a beadás történik. így né-50 hány esetben kielégítő lehet az előbb nevezett legkisebb dózisnál kevesebbet alkalmazni, míg más esetekben a nevezett felső határt túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet ezt több egyedi adagban, az egész napra elosztani. 55 Ezen adatok érvényesek a találmány szerinti vegyület mind az állat-, mind az embergyógyászatban való felhasználására is. A formulázást a következő példákon mutatjuk be: a) 500 g l-[2-((3-naftiloxi)-etii]-3-metil-pirazol-5-ont 60 elporítunk, 300 g laktózzal és 200 g burgonyakeményítővel keverjük össze és vizes zselatin-oldattal való megnedvesítés után szitán granuláljuk. Száradás után 60 g talkumot és 5 g nátrium-lauril-szulfátot adunk hozzá és a keverékből 10 000 db 50 mg hatóanyagtartalmú 65 tablettát préselünk. 3