169651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[2-béta-naftiloxi)-etil]-3-metil-pirazol-5-on, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerek előállítására

169651 3 4 Az alkalmazott kiindulási anyagok fajtája szerint a találmány szerinti szintézist az A), B) vagy C) reakcióvázlattal szemléltethetjük. a) Eljárásváltozat Az a) eljárás szerint az ismert 2-( ß-naftiloxi)-etil-hidrazint egy III általános képletű acetecetsav-származékkal reagáltatjuk. A III általános képletben X előnyösen egy adott esetben helyettesített 1—6, különösen 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, egy benziloxi-, amino-, alkilamino- vagy dialkil-aminocsoportot jelent, alkilcsoportonként 1—4 szénatommal. A III általános képletű kiindulási anyagokként alkalmazott acetecetsav-származékok az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók (lásd D. Borrmannt a Huoben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, VII/4 kötet 229. és ezt követő oldalain [1968]). Példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: acetecetsav-etilészter, acetecetsav-n-butilészter, acetecetsav-propilészter, acetecetsav-terc-butilészter, acetecetsav-benzilészter, acetecetsav-amid, acetecetsav-metilamid, acetecetsav-n-butilamid, acetecetsav-dietilamid. Hígítószerként az összes közömbös, adott esetben vízzel hígított szerves oldószer számításba jön. Ezekhez tartoznak előnyösen a szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, a halogénezett szénhidrogének, mint metilénklorid, kloroform, tetraklórmetán, klórbenzol, az alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, butanol, benzilalkohol, glikol-monometiléter, az éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, glikol-dimetiléter, az amidok, mint dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirrolidon, hexametilfoszforsav-triamid, a szulfoxidok, mint dimetilszulfoxid, a szulfonok, mint szulfolán és a bázisok, mint piridin, pikolin, kollidin, lutidin és kinolin. Bázikus kondenzálószerként a szervetlen és szerves bázisok jönnek számításba. Ezekhez tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok, mint nátrium-hidroxid, kálium-karbonát és az alkoholátok, mint nátrium-metilát vagy -etilát és kálium-metilát vagy -etilát. Savanyú katalizátorokként szervetlen és szerves savak jönnek számításba. Ezekhez tartoznak előnyösen a hidrogénhalogenidek, mint sósav vagy hidrogénbromid, kénsav és a szulfonsavak, mint a toluolszulfonsav és a trifiuormetilszulfonsav. A reakcióelegy hőmérsékletét széles határok között változtathatjuk. Általában 10 és 200 °C, előnyösen 20 és 100 °C között dolgozunk. Dolgozhatunk normál nyomáson, de zárt tartályban magasabb nyomáson is. Az A-reakciósémán feltüntetett találmány szerinti eljárás végrehajtásánál a II képletű 2-(ß-naftiloxi)-etil-hidrazin egy mólját a III általános képletű acetecetsav-származékok egy móljával reagáltatjuk egy alkalmas hígítószerben. Eközben mind a szabad hidrazinból, mind annak savaddíciós sójából kiindulhatunk, mind bázisos katalizátor jelenlétében dolgozhatunk. Az exoterm kezdeti reakció lezajlása után a reakcióelegyet előnyösen 2—5 óra hosszat megemelt hőmérsékleten keverjük és ezt követően gyengén megsavanyítjuk. Az eközben kiváló találmány szerinti vegyületet alkalmas oldószerből átkristályosítva könnyen tisztíthatjuk. b) Eljárásváltozat A b) eljárás szerint az irodalomból ismert 3-metilpirazolin-5-ont, IV képletű vegyület, (lásd R. Jones et al. Tetrahedron 19, 1497 [1963]), egy V általános képletű 2-(ß-naftiloxi)-etil-szärmazekkal reagáltatjuk. A V általános képletben Y egy kilépő csoportot, mégpedig halögénatomot, kiilö-5 nősen klór- vagy brómatomot, vagy egy dialkil-oxónium-, dialkil-szulfónium- vagy trialkil-ammóniumcsoportot, vagy aril-, alkil- vagy trifluormetil-szulfonsav-csoportot jelent, miközben a nevezett alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak és különösen 10 metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butilvagy izobutil-csoportot jelentenek és aril-, különösen fenil-, toluil- vagy naftil-csoportot jelent. A V általános képletű kiindulási anyagként alkalmazott ß-naftil-szarmazekok ismertek vagy ismert eljárá-15 sokkal előállíthatók. (Kirner et al.; J. Am. Chem. Soc. 51, 3417). Hígítószerekként az összes inert oldószer számításba jön. Ide tartoznak előnyösen a szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, az alkoholok, mint metanol, eta-20 nol, propanol, butanol, benzilalkohol, glikol-monometiléter, az éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, glikol-dimetiléter, az amidok, mint dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirrolidon, hexametilfoszforsav-triamid, a szulfoxidok, mint dimetilszulfoxid, és a szulfo-25 nok, mint szulfolán (tetrahidrotiofén-l,l-dioxid). Bázisokként szervetlen és szerves bázisok jönnek számításba. Ide tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok és -karbonátok, mint nátrium-hidroxid és -karbonát és kálium-hidroxid, az alkoholátok, mint nátrium-etilát, 30 az alkáli-hidridek és -amidok, mint nátrium-hidrid vagy nátrium-amid. A reakcióelegy hőmérséklete 10 és 200 °C között változhat. Előnyösen 20 és 120 °C között dolgozunk. A reakciót végezhetjük normál nyomáson, de zárt tar-35 tályban magasabb nyomáson is. A B-reakciósémán feltüntetett találmány szerinti eljárás végrehajtásánál egy alkalmas oldószerben a 3-metilpirazolin-5-on sóját egy mól V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. 40 A találmány szerinti vegyület izolálása előnyösen úgy történik, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük és a vizes keveréket enyhén megsavanyítjuk. Az ily módon kiváló találmány szerinti vegyületet átkristályosítással tisztíthatjuk. 45 c) Eljárásváltozat A c) eljárás szerint az ismert II képletű 2-(ß-naftiloxi)-etil-hidrazint egy VI általános képletű tetrolsav-származékkal reagáltatjuk. 50 A VI általános képletben Z hidroxil-, adott esetben helyettesített 1—6, különösen 1—2 szénatomos alkoxi-csoportot, benziloxi-, amino-, alkilamino- vagy dialkilamino-csoportot jelent, alkil-csoportonként 1—4 szénatommal. 55 A VI általános képletű kiindulási anyagként alkalmazott tetrolsav-származékok ismertek, vagy irodalomból ismert módszerekkel előállíthatók (lásd például Beisteins Handbuch der organischen Chemie 2, 480 [120]; ibid. 2, III 1447 és ezt követő oldalai [1961]). 60 Példaképpen megnevezzük az alábbiakat: tetrolsav-metilészter, tetrolsav-etilészter, tetrolsav-n-butilészter, tetrolsav-izopropilészter, tetrolsav-terc-butilészter, tetrolsav-benzilészter, tetrolsav-amid, tetrolsav-metilamid, tetrolsav-n-butilamid, tetrolsav-dimetil-65 amid és tetrolsav-dietilamid. 2