169638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív, 2-(6'- karbometoxihexil)- 4(R-) -hidroxi-2- ciklopentén- 1-on sztereospecifikus előállítására
3 169638 4 leírás elején ismertettük, lásd az (1) reakciósémában — ahol R' jelentése a megadott. A találmány szerinti eljárás során a II képletű 2-(6'-karbometoxihexil)-ciklopentán-l,3,4-trion aszimmetrikus redukcióját a III képletű 2-(6'-karbometoxihexil)-4(/?)-hidroxi-ciklopentán-l,3-dionná katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre, ródium és optikailag aktív foszfin-ligand komplexének, mint katalizátornak a jelenlétében. (Ilyen típusú katalizátorokat W. S. Knowles és munkatársai említenek a Chem. Soc. Chem. Comm., 10, 1972-es számában. Előnyösen a K-képletű [L2 Rh + COD]+ [BFJ^ összegképletű katalizátort alkalmazhatjuk ehhez a reakcióhoz [kapható Monsanto CO., StLouis, Mo.-nál, CP71327 azonosítási számon] — ahol L jelentése o-anizil-ciklohexil-metilfoszfin, COD jelentése pedig 1,5-ciklooktadién.) Az előbb említett hidrogénezési reakció kiindulási anyagát, a 2-(6'-karboximetoxihexil)-ciklopentán-l,3,4--triont (a továbbiakban trion-metilésztert) könnyen megkaphatjuk a 2-(6'-karboxihexil)-ciklopentán-l,3,4--trionból (továbbiakban trionsavból) a (4) reakcióséma szerint. A trionsavat a Pappo és munkatársai-féle eljárás útján (lásd később) kaphatjuk. 1 g Ha képletű trionsav, (1. előbb) 2 ml metanol, 0,2 ml koncentrált sósav és 2,5 ml 2,2-dimetoxipropán keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután rotációs elpárologtató segítségével szárazra pároljuk, és a maradékot feloldjuk 10 ml etilacetátban. Az etilacetátos fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 X15 ml) extraháljuk. A nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot megsavanyítjuk, és 4 X 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Ezt az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepárolva vöröses olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul, így kapjuk a II képletű sárgás, szilárd anyagot. (Ha az olajat trion-metilészter kristállyal beoltjuk, ezzel elősegítjük a megszilárdulási folyamatot.) Az említetteken kívül, a 2-(6'-karbometoxihexil)-4(/J)-hidroxi-ciklopentán-l,3-diont (továbbiakban diont) előállíthatjuk mikrobiológiai úton is, a 3.773.622 számú, USA szabadalmi leírás szerint. A trion-metilésztert, vagy a 2-(6'-karbometoxihexil)-3-alkoxi-2-ciklopentén-l,4-diont az Ascomycetes osztályba tartozó mikroorganizmus fermentációs enzimatikus hatásának tettük ki, vagy az (5) reakcióséma szerint brucinnal rezolváljuk. Mint már kifejtettük, a leírás elején dion-enolizálását enol-észter vagy enol-éter konfigurációra úgy végezhetjük, hogy szelektív O-acilezést vagy szelektív O-alkilezést hajtunk végre, a következő általános eljárások szerint. Enolizálás szelektív O-acilezés útján Ezt a reakciót általában a (6) reakcióséma szerint hajtjuk végre, ahol R1 és X jelentése a megadott. Az említett O-acilezés folyamán előnyösen egy ekvivalensnyi acilező reagenst használunk, mert fölösleges mennyiségő acilező reagens elősegíti a hidroxil-csoport acilezését is. Az acilező csoport mérete is lényeges az előállítani kívánt enol-észterek képződése szempontjából, ha ugyanis a csoport terjedelmes, nagyobb menynyiségű előállítani kívánt enol-észter képződik, vagyis előnyben részesül a C—1 helyzetű acilezés. Ha a 2-(6'-karbometoxihexil)-4(Ä)-hidroxi-2-ciklopentén-l,3-diont például acetilkloriddal acilezzük, úgy 5 két enol-acilátot kapunk. az Va és Vb képletű vegyületeket, amelyek 70—75% Va és 30—25% Vb arányban keletkeznek. Ha azonban terjedelmesebb acilező reagenst alkalmazunk, például pivaloilkloridot, úgy az előállítani kívánt C—1-szubsz-10 tituált enol-pivaloilát aránya a C—3-szubsztituált-enol-pivaloiláthoz képest körülbelül 90: 1. 15 Enolizálás szelektív O-alkilezés útján Az O-alkilezési reakciót a 7. reakcióséma szerint végezzük, ahol R" és X' jelentése a megadott. Ha a reakciót lúgos közegben hajtjuk végre, jelentős racemizáció nem következik be. 20 Az O-acilezésnél leírtakhoz hasonlóan, az alkilező reagens relatív mérete ez esetben is befolyásolja a keletkező enol-éterek arányát, vagy a C—1 szubsztituált és C—3 szubsztituált enol-éterek relatív arányát. Ha például alkilező reagensként izopropil-jodidot alkalma-25 zunk, és ezzel reagáltatjuk a 2-(6'-karbometoxihexil)-4(2?)-hidroxi-2-ciklopentán-l,3-diont, úgy két, az l-es illetve a 3-as szénatomon szubsztituált — IVc illetve IVd — enol-éter képződik, melyek aránya 6: 4. Ha azonban terjedelmesebb csoportot, például izoamiljodidot hasz-30 nálunk az alkilezéshez, az arány, az előbbi sorrend szerint, körülbelül 7 : 3-ra változik. Az alábbi táblázatban az említett alkilező csoportok szerint kapott enol-éterek relatív arányát tüntettük fel. 35 Reagens szek-butiljodid izopropiljodid Izobutiljodid 40 izoamiljodid Kapott éterek IVa IVa' 40% 60% 60% 40% 70% 30% 70% 30% A szakember számára nyilvánvaló, hogy eljuthatunk a találmány szerinti céloknak megfelelő vegyületekhez az előbbiekben leírt O-acilezés és O-alkilezés helyett 45 enaminok vagy szilánok szelektív képzésével is. Ha például az előbb említett acilező és alkilező reagensek helyett pirrolidint, morfolint vagy hagyományos szililező reagenseket alkalmazunk, a reakció folyamán szintén enolok képződnek. 50 Amint azt a Tetrahedron Letters 26. száma 2627. oldalán (1972. Pergamon Press) Pappo és munkatársai ismertetik, az l-es helyzetű szénatomon szubsztituált enol-észterek vagy enol-éterek könnyen redukálhatok nátrium-[bisz-(2-metoxietoxi)-dihidrido-aluminát]-tal, 55 az úgynevezett Red-Al reagenssel. (1. Aldrich Catalogue) Handbook of Organics and Biochemicals 631. (1975— 76). A technika állása szerint R. Pappo és munkatársai (Annals of the New York Academy of Sciences, 180. 60 kötet, 64. oldal 1971) már előzőleg a (2) reakcióséma szerinti eljárással kapták a 2-(6'-karbometoxihexil)-4--hidroxi-ciklopentén-l,3-dionból az la képletű metil-enol-étert. Az eljárást úgy végezték, hogy az A képletű hidroxi-65 -dionésztert savas közegben 2,2-dimetoxipropánnal visz-2
