169638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív, 2-(6'- karbometoxihexil)- 4(R-) -hidroxi-2- ciklopentén- 1-on sztereospecifikus előállítására
5 169638 6 szafolyatás közben forralták, s így kapták a (B) és a (C) képletű izomer enol-étereket. A Pappo és munkatársai-féle eljárás hátrányai a következők: (1): csak 40%-ban kapták az előállítani kívánt C—1 enol-étert (C); (2): a 4-es szénatomon levő aszimmetriacentrumot megszüntették. Ez utóbbi hátrány különösképpen akkor lényegbevágó, ha a prosztaglandint 1,4-addíciós reakcióval állítják elő, mert a prosztánsav vázának sztereokémiáját (a prosztaglandinban levő 8-as és 12-es szénatomok helyzetét) éppen a 4-es szénatom sztereokémiája határozza meg. A találmány szerinti eljárásváltozatokkal megszüntetjük a Pappo és munkatársai-féle eljárás összes hátrányát. Leglényegesebb az, hogy a találmány szerinti reakciók folyamán a 4-es asszimmetriacentruma megmarad, és így — ami a prosztaglandinok készítése szempontjából döntő fontosságú — optikailag aktív, 2-(6'-karbometoxihexil)-4(/?)-hidroxi-2-ciklopentén-l-ont kapunk. Ezen felül, a találmány szerinti eljárás-változatok elősegítik a molekula C—1 helyzetében levő oxigénatom acilezését vagy alkilezését. így azt a molekula-konfigurációt kapjuk, amely az ezt követő redukciók szempontjából kívánatos, vagyis a 2-(6'-karbometoxihexil)-4(Ä)-hidroxi-2-ciklopentén-l-onhoz jutunk. Bár nem áll szándékunkban, hogy elméleti meggondolásokkal korlátozzuk magunkat, mégis úgy véljük, hogy az acilezéshez mérsékelten terjedelmes csoportot kell használni, s így — a sztérikus gátlás következtében — az acilezés előnyösen az l-es helyzetű szénatom oxigénjén történik. Úgy gondoljuk továbbá, hogy bázikus körülmények között előnyben részesül a C—1 helyzetű O-alkilezés, viszont az alkilező csoport mérete kevésbé fontos, mint az acilező csoport mérete az acilezés esetében. Egyszóval azt találtuk, hogy a fenti feltételek figyelembevétele lehetővé teszi, hogy a 4-es helyzetű szénatom asszimmetriás jellege megmaradjon, és ne következzék be racemizáció. A következő példákat kizárólag szemléltetés céljából hozzuk fel, s távol áll tőlünk, hogy akárhogyan is korlátozzuk a találmány igénypontok által meghatározott oltalmi körét. Az alábbiakban a (3) reakcióséma szerinti eljárást mutatjuk be a 2-(6'-karbometoxihexil)-ciklopentán-1,3,4-trion hidrogénezésére, aholis az említett előnyös K képletű katalizátort alkalmazzuk. 1. példa Asszimmetrikus redukció 2-(6'-karbometoxihexil)-4(/?)-hidroxi-ciklopentán-1,3 dión 5,0 g 2-(6'-karbometoxihexil)-ciklopentán-l,3,4-triont (II), 95,8 mg K képletű katalizátort és 2,78 ml trietilamint feloldunk 35 ml metanolban és az így kapott oldatot 1 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy felvette az elméleti hidrogénmennyiség 92,6%-át, leállítjuk a reakciót oly módon, hogy a reakcióelegyet körülbelül 2 pH-értékű sósavoldatba öntjük. Az így kapott keveréket etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal addig mossuk, ameddig a vizes fázis már színtelen. Az egyesített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatos extraktumokat etilacetáttal extraháljuk, a kapott sárga vizes fázist sósav-oldattal óvatosan 2-es pH-ra savanyítjuk, és etilacetáttal újból extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A szárított anyagot etilacetátban oldjuk és ugyanabból átkristályosítjuk, és így 1,7 g (34%) III képletű reakcióterméket kapunk, amelynek a következő jellemzői vannak: UVATMef H =272 nm (s =24,000); CD: X =281 nm, @=-58,3X103; @=+60X10 3 A =262 nm-nél (68% optikai tisztaság) UV jelentése ultraibolya, CD jelentése cirkuláris dikroizmus. Az 1,6%-os termeléssel kapott második frakció optikai aktivitással egyáltalán nem rendelkezik, a szűrlet pedig alig mutat optikai aktivitást. 6 g (0,022 mól) 2-(6'-karbometoxihexil)-4-hidroxi-ciklopentán-l,3-diont (III) elkeverünk 8,7 g (0,022 mól brucinnal. A kapott keverékhez 35 ml acetont adunk, és a keletkező oldatot nitrogénáramban 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtve, ezen a hőmérsékleten 3 óráig, majd jégszekrényben (4,5—10 °C) egy éjszakán át állni hagyjuk. A teftiéket, a brucin-hidroxi-dionsót, finom kristályok alakjában kapjuk. A kristályokat Büchertölcséren átszűrjük, majd hideg acetonnal mossuk. Ezután ötször egymás után átkristályosítjuk etilacetáttal, majd n-hexánnal, állandó optikai forgatóképességig. A só optikai forgatóképessége kloroformban: 2. átkristályosítás: —28,30° 3. átkristályosítás: —31,31° 4. átkristályosítás: — 33,92° (C, 0,56) 5. átkristályosítás: - 33,92° (C, 0,51) 2,2 g újraoldott brucin-hidroxi-dion-sót feloldunk 30 ml etilacetátban. Ehhez az oldathoz adunk 30 ml 0,25 n sósav-oldatot, és a kapott heterogén keveréket 2 percen át erélyesen keverjük. Állás közben két fázis képződik, ezeket elválasztjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk etilacetáttal. A két extrahálásból származó szerves fázist egyesítjük, vízzel telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer elpárologtatásával 780 mg fehér kristályos anyagot, 2-(6'-karbometoxihexil)-4(/?)-hidroxiciklopentán-1,3-diont kapunk. 2. példa 2-(6'-karbometoxihexil)-2-ciklopentén-3(l)-on-1,4-50 (Ä)3,4(Ä)-diol-dibenzoesaveszter (Va', Vb') (8. reakcióséma) 120 mg (0,467 millimól) III képletű 2-(6'-karbometoxihexil)-4(A)-hidroxi-ciklopentán-l,3-dion, valamint 0,4 55 ml (körülbelül 3 millimól), kalcium-hidridről desztillált trietilamin 10 ml tetrahidrofuránnal alkotott oldatát — 15 °C-ra hűtjük le, majd ehhez 0,5 ml (4,34 millimól) benzoilkloridot öntünk 5 perc leforgása alatt keverés közben. A reakcióelegyet ezután további 3 órán át ke-60 verjük — 15— + 5 °C hőmérsékleten, majd víz hozzáadása után, a keveréket dietiléterrel háromszor extraháljuk. Ezt követően az éteres fázist híg sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az éteres fázist 65 nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 10 15 20 25 30 35 40 3
