169636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-amino-1-propén-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 169636 6 2. példa l-(4'-Bróm'-4-bifenilil)-l-(4-klór-fenil)-3-amino-propén, valamint cisz-izomerjének előállítása (I általános képletben X1 jelentése brómatom, míg X2 klóratomot 5 jelent) p-Klór-benzoil-klorid és 4-bróm-bifenil alumíniumklorid jelenlétében végzett reagáltatása útján kapott, 74 g súlyú (4'-bróm-4-bifenilil)-(4-klór-fenil)-ketont, 12 10 g acetonitrilt és 10 g nátrium-amidot benzolban reagáltatunk az 1. példában említett módszerrel, amik oris benzolból végzett átkristályosítás után a 160—161 °C olvadáspontú 3-hidroxi-3-(4'-bróm-4-bifenilil)-3-(4--klór-fenil)-propionitrilt kapjuk; Xmax (etanol) = 262 nm. 15 A kapott nitrilt ezután az 1. példában említett módon lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, amikoris etanolból végzett átkristályosítás után a 154—155 °C olvadáspontú l-(4'-bróm-4-bifenilil)-l-(4-klór-fenil)-3--amino-1-propanolt kapjuk; Xmax (etanol) =263 nm. 20 Az amino-propanol 1. példában említett módon végzett dehidratálása útján a cisz- és transz- l-(4'-bróm-4-bifenilil)-l-(4-klór-fenil)-3-amino-l-propén keverékét kapjuk. E keveréket hidrokloridsókká alakítjuk át, majd a hidrokloridsókat etanolból végzett frakcionált kristá- 25 lyosítás útján elkülönítjük. így egyrészt az alig oldódó transz-izomer hidrokloridot (olvadáspontja 240° C); Xmax (etanol) =286 nm; magmágneses rezonanciaspektrum alapján meghatározott izomertisztaság többmint 98 %, másrészt a jobban oldódó cisz-izomer hidro- 30 kloridot (olvadáspontja 235—236 °C); Xmax (etanol) = 262 nm; magmágneses rezonancia-spektrum alapján megállapított izomertisztaság több, mint 98% kapjuk. Egy másik kísérletben az izomerek keverékét savanyú maleátsókká alakítjuk át, majd a savanyú maleát- 35 sókat elkülönítjük. Az etanolból kristályosított ciszizomer savanyú maleátsó olvadáspontja 181 °C. 3. példa 40 l-(4'-Bróm-4-bifenilil>l-(4-bróm-fenil>3-amino-l-propén, valamint cisz-izomerjének előállítása (az I általános képletben X1 és X2 brómatomot jelent) 45 (4'-Bróm-4-bifenilil)-(4-bróm-fenil)-ketont acetonitrillel reagáltatunk az 1. példában ismertetett módon, amikoris benzolból végzett átkristályosítás után a 154 °C olvadáspontú 3-hidroxi-3-(4'-bróm-4-bifenilil)-3-(4--bróm-fenil)-propionitrilt kapjuk; Xmax (etanol) =261 50 nm. A nitrilt azután az 1. példában ismertetett módon redukáltatjuk, amikoris etanolból végzett átkristályosítás után a 151 °C olvadáspontú l-(4'-bróm-4-bifenilil)-l(4-bróm-fenil)-3-amino-l-propanolt kapjuk; Xmax (etanol) = 263. Az amino-propanolt ezután jégecet és só- 55 sav elegyével visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás útján dehidratáljuk, mikoris a cisz- és transz-l-(4'-bróm-4-bifenilíl)-l-(4-bróm-fenil)-3-amino-1-propén keverékét kapjuk. E keveréket hidrokloridsókká alakítjuk át, majd a hidrokloridsókat etanolból 60 végzett frakcionált kristályosítás útján elkülönítjük, így egyrészt az alig oldódó transz-izomer hidrokloridsót (olvadáspontja 246 °C); Xmax (etanol) = 286 nm; magmágneses rezonancia-spektrum alapján megállapított izomertisztaság több, mint 98%, másrészt a jobban ol- 65 dódó cisz-izomer hidrokloridsót (olvadáspontja 231 °C); Xmax (etanol) =264 nm; magmáneses rezonancia-spektrum alapján megállapított izomertisztaság több, mint 95% kapjuk. 4. példa Cisz-l-(4'-klór-bifenilil)-l-(4-klór-fenil)-3-amino-l-propént tartalmazó tablettát állítunk elő az alábbi komponensekből: (i) Cisz-l-(4'-klór-bifenilil)-l-(4-klór-fenil)-3--amino-1-propén 250 mg (ii) Laktóz (brit gyógyszerkönyvi minőség) 125 mg (iii) Keményítő (brit gyógyszerkönyvi minőség) 40 mg (iv) Metil-hidroxietil-cellulóz 6 mg (v) Magnézium-sztearát (brit gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg Az (i) és (ii) komponenseket granuláljuk, majd öszszekeverjük a (iv) komponens 50%-os vizes etanollal készült 5%-os oldatával. A granulátumot ezután 50 °C-on megszárítjuk, majd hozzáadjuk az (iii) és (v) komponenst. Keverés után a granulátumot tablettákká sajtoljuk. 5. példa Cisz-l-(4'-bróm-4-bifenilil)-l-(4-klór-fenil)-3-amino-1-propént tartalmazó kemény kapszulákat készítünk az alábbi komponensekből: (i) Cisz-l-(4'-bróm-4-bifenilil)-l-(4-klór-fenil)-3-amino-1-propén 100 mg (ii) Talkum (brit gyógyszerkönyvi minőség 10 mg (iii) Keményítő (brit gyógyszerkönyvi minőség) 40 mg Az (i) komponenst megőröljük, majd az (ii) és (iii) komponensekkel összekeverjük. A kapott port kemény zselatinkapszulákba töltjük. 6. példa Hatóanyagként transz-l-(4'-bróm-4-bifenilil)-l-(4--bróm-fenil)-3-amino-l-propén-hidrokloridot vagy a megfelelő savanyú maleátsót tartalmazó tablettát készítünk az alábbi komponensekből: (i) Transz-l-(4'-bróm-bifenilil)-l-(4-bróm-fenil)-3-amino-1-propén-hidroklorid vagy savanyú meleátsó 500 mg (ii) Mikrokristályos cellulóz 150 mg (iii) Keményítő (brit gyógyszerkönyvi minőség) 50 mg (iv) Magnézium-sztearát (brit gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg (v) Zselatin (brit gyógyszerkönyvi minőség) 10 mg Az (i) komponenst az (ii) és (iii) komponensek felével együtt granuláljuk a (v) komponens 50%-os vizes etanollal készült 10%-os oldatával, majd a kapott keveréket 50 °C-on megszárítjuk. A megszárított granulátumhoz ezután hozzáadjuk az (ii) és (iii) komponensek visszamaradt mennyiségét, valamint az (iv) komponenst, majd keverés után a granulátumból tablettákat sajtolunk. 3
