169636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-amino-1-propén-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 169636 4 vízmentes körülmények között valamilyen alkálifémamid, például nátrium-amid vagy valamilyen alkálifém-hidroxid, például kálium-hidroxid jelenlétében, majd egy kapott IV általános képletű karbinolnitrilszármazék például valamilyen fém-hidriddel (azaz például lítium-alumínium-hidriddel) vagy pedig etanolban fémnátriummal végzett redukálása útján. Az V általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók (bár bizonyos nehézségek árán) valamely XI általános képletű fémorganikus reagens — ahol X1 jelentése a fenti, míg Z például lítiumatomot vagy egy magnézium-halogenid-csoportot jelent — és valamely XVII általános képletű ketonszármazék — ahol X2 jelentése a fenti, vagy pedig valamely XII általános képletű fémorganikus reagens — ahol X2 és Z jelentése a fenti — és valamely XVIII általános képletű ketonszármazék — ahol X1 jelentése a fenti — reagáltatása útján is. A VII általános képletű keton-származékok bármely alkalmas módszerrel előállíthatók, így például egy megfelelően helyettesített bifenil-származék és egy megfelelően helyettesített benzoil-klorid-származék, vagy pedig egy XIX általános képletű savklorid és egy megfelelően helyettesített benzol-származék közötti Friedel-Crafts reakcióban. Alternatív módon a VII általános képletű vegyületek előállíthatók halogénezés, például egy 4-bifenil-(4-halogén-fenil)-keton klórozása vagy brómozása útján. A cisz- és transz-izomerek elkülöníthetők például a szabad bázisok, továbbá a hidrokloridok, savanyú maleátok vagy oxalátok frakcionált kristályosítása útján. Alternatív módon bizonyos esetekben a kívánt szétválasztás foganatosítására alkalmazhatunk valamilyen bázikus ioncserélőgyantát is. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászatilag elfogadható sók közül előnyösnek bizonyultak a hidrokloridok. Mint az előző bekezdésben említettük, az I általános képletű vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk Trypanosoma cruzi mikroorganizmussal fertőzött betegek kezelése céljából. Az I általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal bármely, gyógyszerkészítmények előállítására ismert módszerrel feldolgozhatjuk. így valamely I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény elkészíthető adagolási egységek, vagyis például az adott I általános képletű vegyületből előre meghatározott mennyiséget tartalmazó tabletták, kapszulák, ostyák vagy ampullák alakjában. Ezek a gyógyszerkészítmények a következőkben felsorolt hordozóanyagokból egy- vagy többfélét tartalmazhatnak: szilárd halmazállapotú hígítók, ízesítőanyagok, kötő-, diszpergáló-, felületaktív-, sűrítő- és bevonóanyagok, tartósítószerek, antioxidánsok és bakteriosztatikumok. Előnyös gyógyszerkészítmény egy olyan tabletta, amelyet úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen hígítóanyaggal és előnyösen valamilyen csúsztatóval granuláljuk, majd a kapott granulátumból tablettákat sajtolunk. Előnyösek továbbá a szubkután beadásra alkalmas készítmények, amelyeket lezárható tartályba töltött steril por formájában állítunk élő. A steril por felhasználásakor steril vízben oldhatjuk. ! Trypanosoma cruzi által emberekben okozott fertőzések kezelésére egereken in vivo végzett kísérletekben 5 megállapított, naponta beadható dózis 5—500 mg/kg nagyságrendű, előnyösen 25—200 mg/kg, különösen előnyösen 50—100 mg/kg. Például megállapítható, hogy egy hónapon át naponta beadott 50 mg/kg dózis hatásos Trypanosoma cruzi okozta fertőzéssel szemben. 10 Természetesen a fentiekben említett dózis-szintek változhatnak a kezelőorvos döntése alapján a fertőzés súlyosságától és egyéb kísérő körülményektől függően. A találmányt az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. 1. példa l-(4'-Klór-4-bifenilil)-l-(4-klór-fenil)-3-amino-l-propén, valamint cisz-izomerjének előállítása (az I általános képletben X1 és X2 klóratom) 16,4 g (4'-klór-4-bifenilil)-4-klór-fenil-ketont és 2,25 g acetonitrilt benzolban reagáltatunk 2,5 g nátrium-amid jelenlétében Lettre és Wick módszere (Annalen, 603, 194, 1957) szerint, amikoris benzolból végzett átkris-30 tályositás után a 123 °C olvadáspontú 3-hidroxi-3--(4'-klór-4-bifenilil)-3-(4-klór-fenil)-propiontrilt kapjuk; Xmax (etanol) = 260 nm. A kapott nitrilt feloldjuk 80 ml tetrahidrofurán és 35 80 ml éter elegyében, majd nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 2,88 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml éterrel készült, kevert szuszpenziójához. További egy órán át végzett keverés után a reakcióelegyet 2,8 ml víz és 13 ml 1 n 40 vizes nátriumhidroxid-oldat beadagolása útján elbontjuk. Szűrés után a szerves fázist elkülönítjük, majd bepároljuk, amikoris etanolból végzett átkristályosítás után a 131—132 °C olvadáspontú l-(4'-klór-4-bifenilil)-l-(4-klór-fenil)-3-amino-l-propanolt kapjuk ;Xmax (eta-45 nol) =261 nm. A kapott aminopropanolt 40 ml jégecet és 10 ml sósav elegyével visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás útján dehidratáljuk, amikoris a cisz- és transz-l-(4'-klór-4-bifenilil)-l-(4-klór-fenil)-3-amino-l-50 -propén keverékét kapjuk. E keveréket a megfelelő hidrokloridsókká alakítjuk át, majd a hidrokloridsókat etanolból végzett frakcionált kristályosítás útján az egyes izomereket elkülönítjük. így egyrészt az alig oldható transz-izomerhidrokloridot (olvadáspontja 224— 55 226 °C); Xmax (etanol) = 284 nm; mágneses rezonanciaspektrum alapján meghatározott izomertisztaság több, mint 98%, másrészt a jobban oldódó cisz-izomer-hidrokloridot (olvadáspontja 214—216 °C) X,^ (etanol) = 260 nm; mágneses rezonancia-spektrum alapján 60 megállapított izomertisztaság több, mint 98% kapjuk. Egy másik kísérletben az izomerek keverékét savanyú maleátsókká alakítjuk, majd az egyes izomereket elkülönítjük. Az etanolból kristályosított cisz-izomer sa-65 vanyú maleátsó olvadáspontja 175 °C. 2
