169635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aromás kardenolid-acetálok előállítására
3 169635 4 közegként az acetálhoz használt aldehid is alkalmazható. Savas katalizátorokként szervetlen vagy erős szerves savak, például éteres hidrogénklorid, tömény kénsav, 70%-os perklórsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy szulfonsavak ioncserélő gyanták alakjában, például szulfonált polisztirol-gyanták H+-formában használhatók. A sav koncentrációját olyan értéken kell tartani, hogy a C14 -hidroxil-csoport eltávozását és/vagy valamely esetleg jelenlevő savérzékeny Rt gyök, így a 2'-dezoxiglikozilgyök, lehasadását elkerüljük. Előnyös 0,1% és 0,5% közötti savkoncentráció alkalmazása. Abban az esetben, ha p-toluolszulfonsavat használunk, 1% és 10% közötti savmennyiséget alkalmazhatunk a szteroidra vonatkoztatva. A reakcióelegy feldolgozása úgy történhet, hogy az elegyet semlegesítjük, például vizes nátriumhidrogénkarbonát — vagy nátriumkarbonát-oldattal és utána valamely szerves oldószerrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, az oldószert és a felesleges acetált vákuumban eltávolítjuk. A terméket ezután kromatográfiás úton, például szilikagélen vagy alumíniumhidroxidon és/vagy kristályosítással elkülönítjük. Az acetálozás eredményeképpen az aldehid-csoport szénatomján egy új aszimmetrikus centrum alakul ki. így az (I) általános képletű új vegyületek diasztereoizomerjeik vagy diasztereoizomer elegyek alakjában is jelen lehetnek. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Ezek a vegyületek különösen széles terápiás spektrummal fejtenek ki pozitív inotróp hatást különböző emlősök szívizmaira. A pozitív iontróp hatást tengeri malac kipreparált szívkamráján határoztuk meg. (K. Greef és mtsai, Probleme der klinischen Prüfungen herzwirksamer Glycoside, Darmstadt, 1968, 200. és következő old.) Ennek során kontrakció-amplitúdókat és szívverés-frekvenciákat mértünk egy direkt huzalnyúlásmérő számlálókészülék segítségével. A vizsgálandó anyagot egy infúziós szivattyúval egyenletes sebességgel vittük be a kamrába. A terápiás spektrum mértékét a terápiás index adja, amelynek a jele V (mol/1) és a következő képlet segítségével számítható ki: V=C2 -C! ahol Q a kontrakció-amplitúdó növekedésének kezdetekor mért koncentrációt, C2 pedig az amplitúdó csökkenésének a kezdetekor észlelt koncentrációt jelenti. A következő I. táblázatból látható, hogy például az 5,19-benzilidén-cimarol esetében a terápiás index 4,5— 7-szeres növekedése következik be az ismert szívglikozidokhoz hasonlítva. I. Táblázat A V terápiás indexek összehasonlítása Vizsgált vegyület V[mól//] Vo/V 5,19-benzilidén-4,46X10"6 ( = Vo) 1 -cimarol cimarol 6,44 X 10~7 6,9 konvallatoxin 6,95 X10"7 6,4 digitoxin 7,89 X 10"7 5,7 digoxin 1,00 X10"6 4,5 A találmány szerinti új vegyületek enterálisan és parenterálisan adhatók be szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hígító vagy vivőanyagokkal elegyítve. Injekciós közegként előnyösen víz használható, amely az 5 injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, például stabilizáló szereket, szolubilizáló szereket vagy pufieranyagokat tartalmaz. Ilyen adalékok például tartarát és citrát-pufferek, etanol, komplexképző anyagok (például etiléndiamin-tetraecetsav és ennek nem-toxikus 10 sói) és nagy molekulasúlyú polimerek (például polietilénoxid) viszkozitás-szabályozásra. Az alkalmazható szilárd vivőanyagok például a következők lehetnek: keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasavak, nagy molekulasúlyú zsír-15 savak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagy molekulasúlyú polimerek (például polietilénglikolok); orálisan beadható készítmények kívánt esetben ízesítő anyagokat és/vagy édesítő-20 szereket tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények adagolása a kezelendő betegség súlyosságától és a szóbanforgó glikozidtól függ. Egyes adagként 0,1—1,0 mg hatóanyag alkalmazása ajánlatos. 25 A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak ; az infravörös, ultraibolya és PMR spektrumok megfelelnek a feltételezett szerkezeteknek. 30 1. példa 5,19-benzilidén-cimarol 300 mg cimarolt feloldunk 10 ml dioxánban és az 35 oldathoz szobahőmérsékleten hozzákeverünk 1 ml benzaldehid-dietilacetált, valamint 15 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, azután 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonátoldattal semlegesítjük és kloroformmal alaposan ext-40 raháljuk. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk és a kapott nyersterméket 10 g szilikagélen kromatográfiás úton tisztítjuk. Ily módon vékonyrétegkromatográfiásan egységes termékként 5,19-benzilidén-cimarolt kapunk, amelyet benzolban oldunk és abból 45 hexánnal újból kicsapjuk a végterméket. A kitermelés 236 mg; Op. 150—155 C°. A termék fehér színű. Elemzés a C37 H 50 O 9 . 0,25 H 2 0 (mólsúly 643,3) képletre: számított: C 69,09%; H7,91%; 0 22,80%; 50 talált: 69,09%; 7,81%; 22,95%. 2. példa 55 5,19-piperonilidén-cimarol Az 1. példában leírt módon és 2 ml piperonál-dietilacetálból 410 mg 5,19-piperonüidén-cimarolt kapunk fehér színű, vékonyrétegkromatográfisan egységes por 60 alakjában. Kloroform-petroléter-elegyből való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 153—156 C°. Elemzés a €3811500!! . 0,5 H2 0 (mólsúly 691,8) képletre: számított: C 65,98%; H 7,43%; O 26,58%; 65 talált: 65,88%; 7,45%; 26,84%. 2
