169635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aromás kardenolid-acetálok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. X. 7. Német szövetségi köztársaságbeli elsőbbsége: 1973. X. 8. (P 23 50 392.6) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. X. 31. (WA—307) 169635 Nemzetközi osztályozás: C 07 J 19/00 Feltalálók: Dr. Hartenstein Johannes vegyész, Wittental, Dr. Satzinger Gerhard vegyész, Denzlingen, Dr. Hermann Manfred Franz Reinhold farmakológus, St. Peter, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Warner—Lambert Company, Morris Plains, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás új aromás kardenolid-acetálok előállítására i A találmány új aromás kardenolid-acetálok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti új kardenolid-acetálok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R1cimarozil-gyököt jelent és 5 Ar adott esetben metiléndioxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-gyököt vagy furil-gyököt képvisel. A kardenolid-glikozidok jól beváltak szívbántalmak kezelésére. Bár az egyes glikozidok jelentős különbsé- 10 geket mutatnak, valamennyiök közös jellemvonása az, hogy viszonylag szűk terápiás spektrummal rendelkeznek, így például a terápiás adaguk közel van a toxikus dózishoz. Ennek az az eredménye, hogy nem pontos adagolás esetén, így túladagoláskor vagy csökkentett 15 glikozidtűrés esetében, gyakran komoly toxikus jelenségek fordulnak elő. A találmánnyal az a célunk, hogy olyan szívreható glikozidokat állítsunk elő, amelyek megnövekedett terápiás biztonságot adnak. 20 A 2,106.386 lajstromszámú NSZK-beli közzétételi iratból minden kétséget kizáróan ismert, hogy az 5ß,19--izopropilidén-kardenolid-acetálokra különösen jó entterális hatás jellemző, de — a régóta ismert szívreható glikozidokkal összehasonlítva — bizonyos előnyök el- 25 lenére a szűk terápiás spektrum kérdése kielégítően nem oldódik meg e vegyületek alkalmazásával. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek nemcsak kiemelkedő enterális hatással rendelkeznek, de terápiás spektrumuk is meglepő módon lényegesen ki- 30 szélesedik az aromás acetál-csoportnak a geninbe való bevitelével. Ily módon szívbántalmak kezelésére szolgáló, nagyhatású, enterálisan alkalmazva nagy hatékonyságú vegyületeket kapunk, melyek kiemelkedően nagy biztonsággal használhatók a terápiában. A találmány szerinti új vegyületek továbbá nagy kémiai stabilitással rendelkeznek, így ilyen szempontból is jelentős előnyt mutatnak a technika jelenlegi állása szerint ismert, hasonló szerkezetű vegyületekhez képest. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képletében Rj cimarozil-gyököt és Ar adott esetben metiténdioxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-gyököt, vagy furil-gyököt képvisel. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rt a fent megadott jelentésű, feleslegben levő (V) általános képletű dialkilacetállal, ahol Ar jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, R2 pedig egy rövidszénláncú alkilgyököt jelent, valamely savas katalizátor jelenlétében — 15 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az R2 rövidszénláncú alkilgyök az (V) általános képletű vegyületekben előnyösen metil-, etil- vagy propilgyök. Közömbös oldószerként előnyösen valamely aprotikus oldószer, például kloroform, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetilf ormamid jöhet tekintetbe. Reakció-169635 1
