169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
19 169633 20 (5H), 4,35 (1H), 4,75 (2H), 5,75 (1H), 5,84 (2H), 6,42 (4H), 8,03 (3H), 8,52 (3H), 8,64 (3H). A fenti műveletet megismétejük azzal az eltéréssel, hogy a4-acetil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilklorid helyett a 8. táblázat szerinti III képletű reakcióképes vegyületeket alkalmazzuk, és így a 8. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L. táblázatok 62—65. oldal.) 2. példa 1. 1,74 g D( — )-a-amino-fenilecetsav-nátriumsó 20 térf.% vizet tartalmazó 30 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 C°-ra lehűtött oldatához ugyanezen a hőmérsékleten, 30 perc alatt, 2,5 g 4-acetil 2-oxo-l-piperazinilkarbonilklorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ez alatt a reakcióoldatot 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 11,0—12,0 pH-értéken tartjuk. Ezt követően a kapott oldatkeverék hőmérsékletét 5—10 C°-ra emeljük, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk, miközben 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10,0—11,0 pH-értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 20 ml víz és 50 ml etilacetát keverékében feloldjuk, és az így kapott oldat pH-értékét hígított sósavval jeges hűtés közben 1,0— 1,5-re állítjuk be. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Ehhez a szerves fázishoz 1,66 g 2-etil-hexánsavnátriumsó 20 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk, ekkor fehér kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, etilacetáttal mossuk, és szárítjuk. 1,89 g D( — )-<x(4-acetil-2-oxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 115 C° (bomlással), a hozam 52%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : v c=0 1690, 1650—1600. 2. 833 mg fenti módon készített D( — )-oc-(4-acetil-2--oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav-nátriumsó 15 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójához 10 mg N-metil-morfolint adunk. Az így kapott keveréket —(20—15) C°-ra lehűtjük, és az oldathoz 5 perc alatt 286 mg etil-klórkarbonát 5 ml vízmentes acetonnal készített oldatát csepegtetj ük v A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 60 percig keverjük. Az így kezelt keverékhez 646 mg 6-amino-penicillánsav-trietilaminsó 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük —(40—30) C°-on, 10 perc alatt. Ezután az elegyet keverés közben reagáltatjuk — (30—20) C°-on 60 percig, - (20—10) Cö -on 30 percig, és -(10— 0) C°-on 30 percig. A reakció befejeződése után a szerves oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 50 ml etilacetát és 20 ml víz keverékében feloldjuk, és a kapott oldat pH-értékét hígított sósav jéghűtés közben végzett hozzáadásával 1,5—2,0-ra állítjuk be. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, vízzel alaposan átmossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az etilacetátot csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 50 ml acetonban feloldjuk, és a kapott oldatot 340 mg 2-etil-hexánsav-nátriumsó 20 ml acetonnal készített oldatával jeges hűtés közben keverjük, ekkor fehér kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, acetonnal alaposan átmossuk, és szárítjuk. 1,16 g 6-[D( — )-a-(4-acetil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenil-acetamidoj-penicillánsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 205 C° (bomlással), a hozam 5 94%. 3. példa 10 1. 1,0 g l-palmitoil-3-oxo-piperazin, 0,6 g trietilamin és 20 ml vízmentes dioxán keverékéhez hozzáadjuk 0,65 g trimetilklórszilán 10 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát. Az így kapott keveréket 16 órán át visszafolya-15 tással forraljuk, majd lehűtjük, így kiválik a trietilaminhidroklorid, amelyet szűréssel eltávolítunk. A szűrletet — (40—30) C°-on 0,6 g foszgén 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a kapott oldat hőmérsékletét meg-20 növeljük, és 30 percig szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezt követően a feleslegben levő foszgént és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. 1,1 g halványsárga olajos terméket kapunk, ez a 4-palmitoil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilklorid. 25 IR-spektrum (film) cm-':vc=0 1740, 1660, 1640. 2.1,0 g 6-[D( — )-a-amino-fénilacetamido]-penicillánsav 20 térf.% vizet tartalmazó 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójának pH-értékét trietilamin keverés közben végzett fokozatos hozzáadásával 30 8,0—8,5-re állítjuk be, majd a szuszpenziót 0 C°-ra lehűtjük. Az így kezelt szuszpenzióhoz 1,27 g fentiek szerint előállított palmitoil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilklorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a fenti hőmérsékleten 30 perc alatt. Ez alatt a 35 szuszpenziót trietilamin fokozatos hozzáadásával 7,5— 8,0 pH-értéken tartjuk. Ezután a kapott-e verek hőmérsékletét 5—10 C°-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten egy órán át reagáltatjuk, miközben trietilamin hozzáadásával 7,5—8,0 pH-értéken tartjuk. A reakció be-40 fejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml etilacetát és 10 ml víz keverékében feloldjuk. Az oldat pH-értékét jeges hűtés közben hozzáadott hígított sósavval 1,0—2,0-ra állítjuk be, és a szerves fázist 45 elkülönítjük. A vizes fázist 20 ml etilacetáttal újra extraháljuk, és az így kapott szerves fázist az első szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Ezt a szerves extraktumot csökkentett nyomá-50 son desztillálva az oldószert eltávolítjuk, és a koncentrátumot 10 ml düzopropüéterben oldjuk, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, így 1,65 g fehér kristályos terméket kapunk, ez a 6-[D( — )-a-(4-palmitoil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino>fenil-55 acetamido]-penicillánsav, amelynek olvadáspontja 121— 123 C° (bomlással), a hozam 80%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : v c=0 1770 (laktam), 1730 (—COOH), 1660—1630 (—CON =). A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 60 a 4-palmitoil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilkloridot a 9. táblázat szerinti III képletű reakcióképes vegyületekkel helyettesítjük, és így a 9. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. 65 (L. táblázatok 66—69. oldal.) 10
