169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
169633 21 22 4. példa 1. 6,4 g l-formil-3-oxo-piperazin 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához 2,7 g nátriumhidridet (53% tisztaságú) adunk jeges hűtés közben, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet 7,1 g metiljodiddal keverjük, és 10 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a dimetilformamidot csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, így 1-formil-4-metil-3-oxo-piperazint kapunk. Ezt a terméket 2,2 g nátriumhidroxidot tartalmazó 70 ml 50%-os vizes acetonban feloldjuk, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot acetonba visszük át, ekkor ojdhatatlan csapadék képződik. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezt követően a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 5,2 g l-metil-2-oxo-piperazint kapunk. F.p. = 104 C°/4 Hgm, a hozam 91%. 2. 1,9 g foszfogén 20 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 10 C°-on hozzácsepegtetünk 2,0 g 1-metil-2-oxo-piperazint és 1,95 g trietilamint tartalmazó 20 ml vízmentes dioxán-oldatot. A reakció lezajlása során trietilamin-hidroklorid kristályok válnak ki. A kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. 3,0 g halványsárga olajos terméket kapunk, ez a 4-metil-3-oxo-l-piperazinil-karboniIklorid. IR-spektrum (film) cm"1 : vc=0 1710, 1630. 3. 4,0 g 6-[D( — )-a-amino-fenilacetamido]-penicillánsav 20 térf.% vizet tartalmazó 40 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójának pH-értékét trietilamin fokozatos hozzáadásával, keverés közben, 8,0—8,5-re állítjuk be, és a szuszpenziót 0 C°-ra lehűtjük. Az így kezelt szuszpenzióhoz 2,2 g fenti módon előállított 4-metil-3-oxo-1-piperazinil-karbonilklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ez alatt a szuszpenziót trietilamin fokozatos hozzáadásával 7,5—8,5 pH-értéken tartjuk. Ezt követően a kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk, majd a hőmérsékletet 10—15 C°-ra emeljük, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 90 percig tovább reagáltatjuk, miközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával 7,5— 8,0 értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml vízben feloldjuk. Az így kapott oldatot etilacetáttal mossuk, majd a vizes fázist elkülönítjük. A vizes fázist jégben lehűtjük, és hígított sósavval 1,5 pH-értékre beállítjuk, ekkor fehér kristályok válnak ki. A kivált kristályokat kiszűrjük, kevés vízzel néhányszor mossuk, szárítjuk, és 100 ml acetonban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 1,9 g 2--etil-hexánsav-nátriumsót adunk jeges hűtés közben, ekkor fehér kristályok válnak ki, amelyeket kiszűrünk, és így 5,4 g 6-[D( — )-a-(4-metil-3-oxo-l-piperazinilkarbonilamino)-fenil-acetamido]-penicillánsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 195 °C (bomlással), a hozam 92%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : vc=0 1760 (laktam), 1600—1660 (CON =, -COO). MMR-spektrum [(CD3) 2 SO + D2 0] T értékek: 2,62 (5H), 4,48 (1H), 4,56 (2H), 5,97 (3H), 6,63— 6,39 (4H), 7,13 (3H), 8,46 (3H), 8,55 (3H). A fenti eljárást megismételjük, de a 4-metil-3-oxo-1-piperazinil-karbonilkloridot a 10. táblázat szerinti 5 III képletű reakcióképes származékokkal helyettesítjük, és így kapjuk a 10. táblázat szerinti megfelelő vegyülete ket. A vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L. táblázatok 70—75. oldal) 5. példa 1.1,0 g D( — )-a-amino-fenilecetsav-nátriumsó 20 15 térf.% vizet tartalmazó 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0—5 C°-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz 10 perc alatt hozzáadunk 1,2 g 2-metil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilkloridot. Ez alatt az idő alatt az oldatot 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat fokozatos hozzá-20 adásával 1,0—12,0 pH-értéken tartjuk. Az oldatot a fenti hőmérsékleten egy órán át reagáltatjuk, majd a • hőmérsékletet 5—10 C°-ra emeljük, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át tovább reagáltatjuk, miközben 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 25 10,0—11,0 pH-értéken tartjuk. A reakció lezajlása után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml víz és 50 ml etilacetát keverékében feloldjuk Az így kapott oldat pH-értékét hígKeít sósav jeges hűtés közben végzett 30 hozzáadásával 1,5-re beállítjuk, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 50 ml etilacetáttal tovább extraháljuk, és az így kapott szerves fázist az előző szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfá-35 ton szárítjuk. Ehhez a szerves extraktumhoz 0,9 g 2--etil-hexánsav-nátriumsót adva fehér kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, és szárítjuk, így 1,26 g fehér kristályos terméket kapunk, ez a D( — )-ot-(2-metil-3-oxo-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav-nát-40 riumsó, amelynek olvadáspontja 215 C° (bomlással), a hozam 70%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : vc=0 1650—1590. 2. 1,0 g fenti módon előállított D( - )-a-(2-metil-3--oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav-nát-45 riumsó 15 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenzió jához 10 mg N-metil-morfolint adunk. A kapott keveréket — (20—15) C°-ra lehűtjük, és 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 380 mg etilklórkarbonát 5 ml vízmentes acetonnal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet a 50 fenti hőmérsékleten 60 percig keverjük, majd —(40— 30) C°-ra lehűtjük. Az így kezelt keverékhez 10 perc alatt hozzácspegtetjük 960 mg 6-amino-penicillánsavtrietilaminsó 10 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát. Ezután a keveréket — (30—20) C°-on keve-55 rés közben 60 percig, majd — (20—10) C°-on 30 percig és — 10—0 C°-on 30 percig reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml víz és 50 ml etilacetát keverékében feloldjuk, és az így kapott oldat 60 pH-értékét jeges hűtés közben hígított sósavval 1,5-re állítjuk be. Ezt követően a szerves fázist elkülönítjük, elegendő vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Ehhez a szerves fázishoz 0,5 g 2-etil-hexánsav-nátriumsót adunk jeges hűtés közben, ekkor fehér 65 kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, és száll
