169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
169633 47 48 Az oldószert ledesztilláljuk, és a kivált kristályokat kiszűrjük. 0,13 g (83,8%) 7-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 175—180 C°. 5 Infravörös spektruma (KBr-ben) cm-1 : v NIÍ2 3450, 3350, vCONH2 3300, v c = 0 1778, 1710, 1670. NMR-spektruma (d6 -DMSO)T-értékek: 0,15 (IH, d), 0,55 (IH, d), 2,60 (5H, b), 3,47 (2H, s), 4,28 (2H, m), 4,95 (IH, d), 5,25 (2H, q), 6,10 (2H, m), 6,25—6,90 10 (6H, m), 8,9 (3H, t). 50. példa 1. 0,32 g D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-kar- 15 bonilamino)-fenilecetsav 15 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatához 0,1 g N-metilmorfolint adunk. A kapott oldatot —20 C°-ra lehűtjük, és az oldathoz hozzáadjuk 0,11 g etilklórkarbonát 1 ml metilénkloriddal készült oldatát, és 1 óra hosszat - 10 20 C°-on 20 keverjük. Ezután a reakcióoldathoz — 20 C°-on hozzácsepegtetjük 7-amino-3-cefém-4-karbonsav- ß, ß, ß-triklóretilészter 5 ml metilénkloriddal készült oldatát. Ezután a kapott oldatot 1 óra hosszat —10 20 C°on» majd 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk. A reak- 25 cio után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telitett vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárolog- 30 tatjuk és a maradékot kovasavgéloszlopon benzol és etilacetát elegyével kromatografálva 0,53 g (69,6%) 7--[D( — )-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-[5-(l~metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav-ß, ß, ß-trikloretilesztert ka- 35 punk. Olvadáspontja bomlás közben 125—135 C°. Infravörös spektruma (KBr-ben) cm" VCEEO 1780, 1715, 1680. 2. 0,5 g 7-[D(— )-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tet- 40 razolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsav- ß, ß, ß-trikloretilészterhez 0,5 g cinkport és 0,5 ml ecetsavat adunk, és 1,5 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, és a szüredékből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a maradékot 15 ml 45 vízben feloldjuk, és a kapott oldat pH-értékét 2 n sósavval 1,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, szárítjuk és etilacetáttal mosva 82,1%-os kitermeléssel 7-[D( — )-<x-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tio- 50 metil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 163—165 C°. Szabadalmi igénypontok R5 1—4 szénatomos alkil-, 5—6 szénatomos cikloalkadienil-, fenil-, 2-tienil- vagy 4-hidroxifenil-csoport, R1 hidrogénatomot, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkil-, 1—5 szénatomos alkanoiloximetil-, ftalidil-, benzhidril-, trimetilszilil-, ß, ß, ß-trikloretil-, piperidinoetil- vagy morfolinoetil-csoportot vagy tri-(l—4 szénatomos)-alkilammónium-iont vagy alkálifématomot jelent, n értéke 1 vagy 2, X oxigénatomot jelent, és ez a piperazingyűrű 2-, 3- vagy 5-helyzetű szénatomjához kapcsolódik, és ha n értéke 2, akkor a 2-, 3- vagy 5-helyzetek közül kettő lehet szubsztituálva, m értéke 4-n, R2 és R 3 párok mindegyike azonos szénatomhoz kapcsolódik, és az m párban R2 és R 3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy (1—4 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot jelentenek, vagy R2 és R 3 a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 5—6 szénatomos cikloalkil-gyűrűt alkotnak, A hidrogénatomot, adott esetben halogénatommal, hidroxil-, acetoxi- vagy morfolino-csoporttal szubsztituált 1—12 szénatomos alkilcsoportot, 2—4 szénatomos alkenil-, 5—6 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoportot, adott esetben legalább 1 halogénatommal szubsztituált 1—16 szénatomos alkanoilcsoportot, 5—6 szénatomos cikloalkánkarbonil-csoportot, adott esetben legalább 1 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot, benzil-, (1—5 szénatomos)-alkanoiloxi-(1—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkilszulfonil-, karbamoil-, 1—4 szénatomos alkanoilkarbamoil-, N-fenilaminokarbonil-csoportot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot, Y oxigén- vagy kénatomot és 55 1. Eljárás az I általános képletű új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio)-karbonil-acilamino-csoportot tartalmazó penám- és cef-3-ém-származékok előállítására — ebben a képletben 60 R5 R —C— általános képletű csoportot jelent, ahol H 65 CH, CH, -CH, vagy =C—CH2 R 4 általános képletű csoportot jelent, ahol R4 hidrogénatomot, azido-, piridinium-, karbamoiloxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-, 1—4 szénatomos alkoxitiokarboniltio-, 2-pirimidiniltio-, 5-(l,3,4-tiadiazolil)-tio-, 2-tiazoliniltio-, 2-(l,3,4-triazolil)-tio-, 5-(l,2,3-triazolil)-tio-, 5-(l,2,3,4-tetrazolil)-tio-, 2-(piridil-l-oxid)-tio-, 3-(2,6-dimetil-5-oxo-2,5-dihidrol,2,4-triazinil)-tio-csoportot vagy 5-izoxazolilkarboniltio-, 1-piperazinotiokarboniltio-, 2--oxazoliltio-, 2-tiazoliltio-, 2-imidazoliltio-, 3--piridaziniltio-, 2-(l,3,4-oxadiazolil)-tio-, 2--(l,3,4-tiadiazolil)-tio-, 2-(l,3,4-triazolil)-tiovagy 5-(l,2,3,4-tetrazolil)-tio-csoportot jelent, amelyek 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak — 24
