169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
45 169633 46 46. példa 1. 0,63 g D( — )-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperaziml-karbonilamino)-fenilecetsav 10 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatához 0,5 g oxalilkloridot és 1 csepp N,N-dimetilformamidot adunk, és a reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízmentes benzollal mossuk, és 0,6 g (88,8%) D( — )-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetilkloridot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 112— 116 C°. Infravörös spektrum (KBr-ben) cm"1 : v NH 3280, vc=0 1790, 1695. 2. 0,27 g 7-aminocefalosporánsav 6 ml vízmentes metanollal készült szuszpenziójához 0,24 g trietilamint adunk. A kapott oldatot —40 C°-ra lehűtjük, és az oldathoz hozzáadjuk 0,34 g D( — )-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetilklorid 5 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát, majd a reakciókeverék hőmérsékletét fokozatosan 1 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 20 ml vízbe öntjük, és a kapott oldatot kétszer 5 ml etilacetáttal mossuk. A vizes réteghez 20 ml etilacetátot adunk, és az oldat pH-értékét keverés közben 2 n sósavval 1,5-re állítjuk. Ezután a szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva 453 mg (79,0%) 7-[D( — )-«.-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 165—166 C°. A fentiek szerint eljárva, de D( — )-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxifenilacetilkloridból és 7-aminocefalosporánsavból kiindulva 72,3%-os kitermeléssel 7-[D( — )-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 168—174 C°. 47. példa 2,16 g 6-aminopenicillánsav 20 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához 2,02 g trietilamint adunk. A kapott oldathoz 3,4 g D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbönilamino)-fenilacetilkloridot adunk 10—15 C°-on, és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml vízbe öntjük, és a kapott oldathoz 30 ml etilacetátot adunk. Az oldat pH-értékét 2 n sósavval 2,5-re állítjuk, majd 4 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat kiszűrve 4,4 g (82,2%) 6-[D( - )-a-(4-etil-2,3--dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 154—156 °C. A fentiek szerint eljárva, de 6-aminopenicillánsavból és D( — )-a-(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxifenilacetilkloridból kiindulva 70,5%-os kitermeléssel 6-[D( — )-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxifenilacetamido]-penicillánsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 160—161 C°. 48. példa A 41. példában leírt módon eljárva és D( — )-a-(4--etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacet-5 savból és 7-amino-3-karbamoiloximetil-A3 -cefém-4-karbonsavból kiindulva 68,0%-os kitermeléssel 7-[D( — )-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-A3 -cefem-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 175—180 C°. 10 Infravörös spektruma (KBr-ben) cm"1 : v NH2 3450, 3350, vCONK 3300, v c=0 1778, 1710, 1670. A fentiek szerint eljárva, de D( — )-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxifenilecetsa vból és 7-amino-3-karbamoiloximetil-A3 -cefém-4-karbonsav-15 ból kiindulva 65,0%-os kitermeléssel 7-[D( — )-a-(4--etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilaminp)-p-hidroxifenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 178— 182 C°. 20 49. példa 1. 0,32 g D(—)-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav 15 ml metilénkloriddal készült 25 oldatához 0,1 g N-metilmorfolint adunk. A kapott oldatot — 20 C°-ra lehűtjük, és hozzáadjuk 0,11 g eülklórkarbonát 2 ml metilénkloriddal készült oldatát, majd 1 óra hosszat — 10 20 C°-on reagáltatjuk. Ezután a reakciókeverékhez csepegtetjük 0,44 g 7-ami-30 no-3-karbamoiloximetil-A3 -cefém-4-karbonsav-benzhidrilészter 5 ml metilénkloriddal készült oldatát — 20 C°on. A reakciókeveréket 1,5 óra hosszat — 10 20 C°on, majd szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a ma-35 radékot 15 ml etilacetátban feloldjuk. A kapott oldatot 10 ml vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal alaposan mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál-40 juk. Ezután a maradékot kovasavgélen kloroformmal kromatografálva tisztítjuk. 0,53 g (71,6%) 7-[D(-)-oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-A3 -cefém-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. Olvadáspontja bomlás köz-45 ben 120—125 C°. Infravörös spektruma (KBr-ben) cm-1 : v NH2 3480, 3380, vCONH 3300, v c=0 1780, 1718, 1680. NMR-spektruma (deuterokloroformban): T értékek -0,1 (1H, d), 2,05 (1H, d), 2,64 (15H, bs), 3,19 (1H, s), 50 4,20 (2H, m), 4,86 (1H, d), 5,20 (2H, s), 5,25 (2H, bs), 6,1 (2H, m), 6,3—6,9 (6H, m), 8,9 (3H, t). 2. 0,2 g 7-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-A3 -cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 5 ml anizollal 55 készült oldatához jeges hűtés közben 5 ml trifluorecetsavat adunk, majd szintén jeges hűtés közben 30 percig reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 15 ml etilacetátban feloldjuk, és a kapott oldathoz 10 ml vizet adunk, és az 60 oldat pH-értékét keverés közben nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re állítjuk. Ezután a vizes réteget elválasztjuk, hozzáadjuk 20 ml etilacetáthoz, és a pH-értékét 2 n sósavval 2,0-ra állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal alaposan 65 mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. 23
