169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
43 169633 44 N,N-dimetilanilint adunk. A kapott keveréket lehűtjük —15 10 C°-ra és 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,14 g etilklórkarbonát 5 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket a fenti hőmérsékleten 60 percig reagáltatjuk. 3,28 g 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsav 65 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához 3,04 g N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk. A kapott oldatot — 20 C°-ra lehűtjük, és az előző reakciókeverékbe öntjük. Ezután a reakciókeveréket 60 percig — 10 5 C°-on, majd 60 percig 5—10 C°-on reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeverékhez 5 ml metanolt adunk, és az oldatlan anyagot kiszűrjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml víz és 50 ml etilacetát elegyében feloldjuk, és az oldat pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5—8,0-ra állítjuk be, a vizes réteghez 80 ml etilacetátot és 20 ml acetont adunk, és a kapott oldat pH-értékét híg sósavval 1,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel alaposan mossuk, majd az etilacetátos rétegből az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A maradékot 15 ml acetonban feloldjuk, és az oldathoz keverés közben 60 ml 2-propanolt adunk. A kivált fehér kristályokat kiszűrjük, 2-propanollal alaposan mossuk, és megszárítva 5,26 g (83,6%) 7-[D( - )-oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilamino)-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 163—165 C°. A vegyület szerkezetét infravörös- és NMR-spektruma alapján igazoltuk. A fenti módon eljárva, de a D( — )-«-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav-nátriumsóját a III általános képletű vegyület más reakcióképes származékával helyettesítve kapjuk a 30. táblázatban megadott termékeket. A vegyületek szerkezetét infravörös és NMR spektrummal igazoltuk. (L.: táblázatok 118— 119. oldal.) 42. példa A 41. példában leírt módon eljárva, de 3,1 g D( — )-<x-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavból és 3,0 g 7-amino-3-[5-(l,2,3-triazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsavból kiindulva 4,5 g (76,7%) 7-[D( — )-oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-[5-(l,2,3-triazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 177—180 C°. Infravörös spektruma (KBr-ben) cm-1 : vc=0 1770 (laktam), 1703 (—COOH), 1680,1667 (—CON<f ). 43. példa A 41. példában leírt módon eljárva, de 1,9 g D( — )-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavból és 2,2 g 7-amino-3-[5-(l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavból kiindulva 3,1 g (82%) 7--[D( — )-oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino) -fenilacetamido]-3-[5-(l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -ce-fem-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 165—170 °C. Infravörös spektruma (KBr-ben) cm"1 - vc=0 1775 5 (laktam), 1705 (—COOH), 1685, 1675 (—CONO. 44. példa 10 A 41. példában leírt módon eljárva, de 1,5 g D( — )-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxifenilecetsavból és 1,5 g 7-amino-3-[5-(2-metil-l,3,4--tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavból kiindul-15 va 2,3 g (77,7%) 7-[D( -)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxifenilacetamido]-3-[5-(2--metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 172—177 C°. Infravörös spektruma (KBr-ben) cm"1 : vc=0 1780 20 (laktam), 1710 (—COOH), 1685, 1672 (—CON<^). A fentiek szerint eljárva és D( — )-oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavból vagy D (— )-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-25 -hidroxifenilecetsavból és a 31. táblázatban feltüntetett IV általános képletű vegyületekből kiindulva kapjuk a 31. táblázatban megadott termékeket. A vegyületek szerkezetét infravörös- és NMR spektrummal igazoltuk. (L.: táblázatok 120—122. oldal.) 45. példa 35 80 ml víz és 40 ml etilacetát elegyébe 4,0 g 7-[D( — )-a-aminofenilacetamido]-3-acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 1,65 g vízmentes káliumkarbonátot. A reakciókeverékhez 0—5 C°-on 15 perc alatt hozzáadunk 7,3 g 40 4-(a-hidroxietil)-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridotés 30 percig 10—15C°-on reagáltatjuk. Ezután a vizes réteget elválasztjuk, hozzáadunk 100 ml acetonitrilt és a kapott oldat pH-értékét híg sósavval 1,5-re állítjuk, majd nátriumkloriddal telítjük. Az acetonitriles réteget 45 elválasztjuk, 2 ízben 30 ml telített nátriumklorid-oldattal alaposan mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. A maradékot 50 ml aceton és 10 ml etanol elegyében feloldjuk, és az oldatlan anyagot elválasztjuk. A kapott oldathoz 100 ml izopropilalkoholt adunk, majd 50 csökkentett nyomáson 2/3-ára bepároljuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, izopropilalkohollal mossuk és szárítva 4,5 g (76,3%) 7-[D( -)-«-4-(ß-hidroxietil)-2,3--dioxo-l-piperazinil-karbonilamino-fenilacetamido]-3--acetoximetil-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Olvadás-55 pontja bomlás közben 142—144°. Infravörös spektruma (KBr-ben) cm"1 : vc=0 1770 (laktam), 1708 (—COOH), 1680, 1665 (—CONO. A fentiek szerint járunk el, de a 7-[D( — )-<x-aminofe-60 nilacetamido]-3-acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavat a 32. táblázatban megadott II általános képletű vegyületekkel helyettesítve a 32. táblázatban felsorolt termékeket kapjuk. A vegyületek szerkezetét infravörös- és NMR-spektrummal igazoltuk. (L.: táblázatok 123— 65 124. oldal.) 22
