169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
41 169633 42 -(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-azidometil-A3-cefém-4-karbonsavat állítunk elő. Op.: (bonlással), 185—188 C°; a hozam 68,0%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : v c==0 1775 (laktam), 1720—1660 (—CON = , —COOH), vN. 2090. 38. példa 10 ml 6,3 pH-értékű foszforsav-pufferoldatban 0,57 g 7-[D( — )-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk és 0,07 g nátriumhidrogénkarbonátot oldunk fel a szuszpenzióban. Az így kapott oldathoz 0,12 g l-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolt adunk és az utóbbi vegyületet az oldatban feloldjuk, és az így kapott oldatot 24 órán át reagáltatjuk, miközben hígított sósav és nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 6,5—6,7 pH-értéken tartjuk. A reakció lezajlása után a reakciófolyadékot lehűtjük, és a pH értékét hígított sósav hozzáadásával 5,0-re állítjuk be. A reakciófolyadékot elegendő etilacetáttal mossuk, majd a vizes fázist elkülönítjük, és hígított sósav hozzáadásával 1,5 pH-értékre állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, és szárítjuk, majd a szárított kristályokat etilacetáttal mossuk. 0,40 g 7-[D( — )-oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-metiltio]-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 163—165 C° (bomlással), a hozam 74,5%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : v c=0 1775 (laktam), 1720—1660 (—CON =, —COOH). MMR-spektrum (d6 -DMSO) T értékek: 0,18 (1H, d), 0,55 (1H, d), 2,64 (5H, s), 4,3 (1H, q), 4,4 (1H, d), 5,0 (1H, d), 5,75 (2H, s), 6,05 (5H, s), 6,3—6,8 (6H), 8,92 (3H, t). A fenti módon eljárva a 29. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket állítjuk elő 7-[D( — )-<x-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonil)-fenilacetamido]-3-acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavból vagy 7-[D( — )-<x-(4-etil-2,3--dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-feniIacetamido]-3--acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavból, és a 29. táblázat szerinti VII képletű vegyületekből. Az előállított megfelelő vegyületek D( — )-izomerek, amelyeknek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 111—117. oldal.) 39. példa 1,15 g 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-acetoximetil-A3 -cefém-4--karbonsav és 10 ml víz szuszpenziójában 0,17 g nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk, majd 0,48 g piridint és 4,1 g káliumtiocianátot adunk az oldathoz. Az így kapott keveréket 5 órán át 60 C°-on reagáltatjuk, miközben hígított sósav vagy nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával a keveréket 6,0—6,5 pH-értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket 20 ml vízzel hígítjuk, majd elegendő kloroformmal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük, és pH-értékét hígított sósavval 1,5-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, és acetonnal mossuk. 1,04 g (79,6% hozam) 7-[D( -)-<x-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-piridiniometil-A3 -cefém-4-karbonsav-betain-tiocianátot kapunk, amelynek olvadáspontja 155—160 C° (bomlással). 5 A fenti módon eljárva 7-[D( — )-«-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavból és piridinből állítjuk elő a 7-[D( — )-a-(4-metil-2,3-dioxo- 1-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-piridiniometil-A3 -cefém-4-kar-10 bonsav-betain-tiocianátot. Olvadáspont 180—185 C° (bomlással), a hozam 82,0%. A fenti két terméket a szokásos módon ioncserélő gyantával kezelve kapjuk a 7-[D( — )-a-(4-etil-2,3-dioxo-15 -l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-piridiniometil-A3 -cefém-4-karbonsav-betaint és a 7-[D( — )-«-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-piridiniometil-A3 -cefém-4-karbonsav-betaint. 20 40. példa 1,5 g 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-[2-(piridil-l-oxid)-tiome-25 til]-A3 -cefém-4-karbonsav-nátriumsót 85 ml vízmentes metanolban feloldunk. Az így kapott oldathoz 0,65 g vízmentes réz(II)-kloridot adunk, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 14 órán át 50 C°-on reagáltatjuk. A reakció lezajlása után a reakcióoldaton 30 jeges hűtés közben 20 percig kénhidrogéngázt vezetünk keresztül. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az így kapott maradékhoz 20 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, az oldhatatlan lészeket kiszűrjük, és 35 a szűrlet pH-értékét hígított sósavval 6,5-re állítjuk be. A szűrletet háromszor 10 ml etilacetáttal mossuk, a vizes fázist elkülönítjük, és pH-értékét hígított sósav hozzáadásával 1,8-ra állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, és 40 etilacetát-kloroform (1:1 térfogat) keverékével mossuk (20 ml). 0,40 g 7-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-metoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 162—166 C° (bomlással), a hozam 30,5%. 45 IR-spektrum (KBr) cm-1 : v c=0 1770 (laktam), 1700 (—COOH), 1666 (—CON =). MMR-spektrum (d6 -DMSO) T értékek: 0,13 (1H, d), 0,53 (1H, d), 2,61 (5H, s), 4,31 (1H, q), 4,41 (1H, d), 4,96 (1H, d), 5,82 (2H, s), 6,10 (2H, bs), 50 6,33 (2H, 2H, 2H, bs), 6,79 (3H, s), 8,89 (3H, t). A 36. példa szerint állíthatjuk elő a 7-[D( — )-a-(4--etil-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonilamino)-p-hidroxifenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil>tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavat (o.p. bomlás közben 188— 55 190°, kitermelés 80,7%) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4--tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavból és D-( — ) -«-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazino-karbonilamino)-p-hidroxifenilecetsavból. 60 41. példa 3,2 g D(— )-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav 20 ml vízmentes metilénkloriddal 65 és 5 ml dimetilformamiddal készült oldatához 1,33 g 21
