169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
3 169633 4 R1 hidrogénatomot, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—5 szénatomos alkanoiloximetil-, ftalid.il -, benzhidril-, trimetilszilil-, ß,ß,ß-triklóretil-, piperidinoetil- vagy morfolinoetil-csoportot vagy tri-(l—4 szénatomos)-alkilammóniumiont vagy alkálifématomot jelent, n értéke 1 vagy 2, X oxigénatomot jelent, és a piperazingyűrű 2-, 3- vagy 5-helyzetű szénatomjához kapcsolódik, és ha n értéke 2, akkor a 2-, 3- vagy 5-helyzetek közül kettő lehet szubsztituálva, m értéke 4-n, R2 és R 3 párok mindegyike azonos szénatomhoz kapcsolódik, és az m párban R2 és R 3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy (1—4 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot jelentenek vagy R2 és R 3 a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 5- vagy 6 szénatomos cikloalkil-gyűrűt alkotnak, A hidrogénatomot vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, acetoxi- vagy morfolino-csoporttal szubsztituált 1—12 szénatomos alkilcsoportot, 2—4 szénatomos alkenil-csoportot, 5—6 szénatomos cikloalkil-csoportot, fenilcsoportot, adott esetben legalább 1 halogénatommal szubsztituált 1—16 szénatomos alkanoilcsoportot, 5—6 szénatomos cikloalkánkarbonil-csoportot, adott esetben legalább 1 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttál szubsztituált benzoilcsoportot, benzilcsoportot, (1—5 szénatomos)-alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot, 1—4 szénatomos alkilszulfonil-csoportot, karbamoilcsoportot, 1—4 szénatomos alkanoilkarbamoil-csoportot, N-fenilaminokarbonil-csoportot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, Y oxigén- vagy kénatomot és \ C vagy=C—CH2 R általános képletű cso/Z /\ CH3 portot jelent, ahol R4 hidrogénatomot, azido-, piridinium-, karbamoiloxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-, 1—4 szénatomos alkoxitiokarboniltio-, 2-pirimidiniltio-, 5-(l,3,4-tiadiazolü>tio-, 2-tiazoliniltio-, 2-(l,3,4-triazolil)-tio-, 5--(l,2,3-triazolil)-tio-, 5-(l,2,3,4-tetrazolil)-tio-, 2-(piridil-1 -oxid)-tio-, 3-(2,6-dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-1 ,-2,4-triazinil)-tio- vagy 5-izoxazolilkarboniltio-, 1-piperazinotiokarboniltio-, 2-oxazoliltio-, 2-tiazoliltio-, 2-imidazoliltio-, 3-piridaziniltio-, 2-(l,3,4-oxadiazolil)-tio-, 2-(l,3,4-tiadiazolil)-tio-, 2-(l,3,4-triazolil)-tio- vagy 5-(l,2,3,4-tetrazolil)-tio-csoportot — amelyek 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak — jelent. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeknek optikai izomerjei vannak, és a vegyületek valamennyi D-izomerje, L-izomerje és racém alakja a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek közül előnyösek az la, lb, Ic, Id és le általános képletű vegyületek, ahol R1, R 2 , R 3 , A, R 5 és >Z jelentése a fenti. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint az a), b) vagy c) eljárások egyikével állítjuk elő: a) eljárás: 5 egy II általános képletű vegyületet a —C—OH csoport Y (a továbbiakban „(tio)karboxilcsoport") reakcióképes származékával rendelkező III általános képletű vegyü-10 lettel reagáltatunk; b) eljárás: egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel, vagy a —C—OH csoport (a továb-15 O biakban „karboxilcsoport") reakcióképes származékával rendelkező V általános képletű vegyülettel reagáltatunk; c) eljárás: egy VI általános képletű vegyületet egy VII általános 20 képletű vegyülettel vagy piridinnel reagáltatunk. A fenti II—VI általános képletekben R, R1, R 2 , R 3 , R4 , X, m, n, A, Y és >Z a fenti jelentésűek, és R7 hidrogénatom vagy trimetilszilil-csoport. A VI általános képletben B valamely nukleofil rea-25 genssel könnyen helyettesíthető szubsztituens, így halogénatom, például klór-, brómatom stb., rövidszénláncú alkanoiloxicsoport, így formiloxi-, acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, pivaloiloxicsoport stb., arilkarboniloxicsoport, így benzoiloxi-, naftoiloxicsoport stb., arilkar-30 boniltiocsoport, így benzoiltio-, naftoiltiocsoport stb., karbamoiloxicsoportok, heteroaromás amin-N-oxid-tiocsoportok, amelyek molekulájában az N-oxid-csoporttal szomszédos szénatomon merkapto csoport van, így piridin-l-oxid-2-iltio-, piridazin-l-oxid-6-iltio-csoport 35 stb. A B szimbólumra említett valamennyi fenti csoport szubsztituálva lehet például a következő szubsztituensek bármelyikével: halogénatomokkal, nitrocsoportokkal, alkilcsoportokkal, alkoxicsoportokkal, alkiltiocsopor-40 tokkal, acilcsoportokkal stb. A VII általános képletben R8 jelentése cianocsoport, azidcsoport, vagy O-, N- vagy S-atomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely utóbbi jelentése az R4 szimbólumnál említettel azonos. 45 A VII általános képletben M jelentése hidrogénatom, alkálifém- vagy alkáliföldfématom. Ami a II általános képletű vegyületet illeti, ennek D-izomerjét, L-izomerjét, vagy racém vegyületét használhatjuk. 50 A III általános képletű vegyületek (tio)karboxilcsoportjának reakcióképes származékaiként a savamidvegyületek szintézisére a karbonsavak általában alkalmazott reakcióképes származékait használjuk. Ilyen származékok a savhalogenidek, savazidok, savcianidok, 55 vegyes savanhidridek, aktív észterek, aktív amidok stb. Ezek közül kiváltképpen előnyös származékok a savhalogenidek, így a savkloridok, savbromidok stb., aktív észterek, így cianometilészterek, triklórmetilészterek stb. A III általános képletű vegyületek (tio)karboxil-60 csoportjának reakcióképes származékait könnyen előállíthatjuk úgy, hogy például az alábbi irodalmi utalások szerint előállított VIII általános képletű oxopiperazint — ahol A, X, R2, R 3 , m és n a fenti jelentésűek — foszgénnel, tiofoszgénnel, klórhangyasav-triklórmetilészter-65 rel stb. reagáltatunk. 2
