169631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(hidroxi-fenil)- 1,4-bisz- (gyűrűs amino)- pirido (3,4-d) piridazin-származékok előállítására
7 169631 8 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-d]piridazint kapunk színtelen, 300 °C-on vagy afelett olvadó kristályok formájában. Elemzési eredmények a C2 oHi 5 0 3 N 3 képlet alapján: számított: C% =69,55, H% =4,38, N% = 12,17; talált: C% =69,27, H% =4,16, N% = 11,83. Az előző folyamatban nyert vegyület 10 g-ját 100 ml foszfor-oxi-kloriddal és 10 ml a—pikolinnal 100—110 °C-on, 3 óráig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd jeges vízzel elbontjuk. A keletkezett kristályokat kiszűrjük, vízzel kimossuk és megszárítjuk. A termék súlya: 11,0 g. 1. példa 0,4 g l,4-diklór-7-(4-hidroxi-fenil)-pirido-[3,4-d]pirido-[3,4-d]piridazin és 10 g morfolin keverékét 130 °C-on tartjuk 4 órán át, majd a reagálatlan morfolint ledesztilláljuk. A maradékhoz lÓml vizet adunk, ezután az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon vezetjük keresztül, amit benzol-aceton 4:1 arányú elegyével végrehajtott elúció követ. A kombinált eluátum 0,1 g 7-(4-hidroxi-fenil)-l,4-dimorfolino-pirido[3,4-d]-piridazint tartalmaz, melynek olvadáspontja 285—287 °C. Elemzési eredmények a C28H2 90 3 N 5 képlet alapján: számított: C% =64,11, H% =5,89, N% = 17,80; talált: C% =63,97, H% =5,84, N% = 17,90. 2. példa (1) 11,0 g 7-(4-benzil-oxi-fenil)-l,4-diklórpirido[3,4-d] piridazint és 50 ml morfolint visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 4 órán keresztül reagáltatunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, és a maradékhoz vizet adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel kimossuk, szárítjuk, ezután pedig etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Ezzel az eljárással 206—208 c C-on olvadó, sárga, kristályos 7-(4-benzil-oxi-fenil)-1,4-dimorfolino-pirido-[3,4-d]piridazint kapunk 8,5 g mennyiségben. Elemzési eredmények a C28 H 29 0 3 N 5 képlet alapján: számított: C% =69,54, H% =6,05, N% = 14,48; talált: C% = 69,54, H% = 6,09, N% = 13,94. (2) Az előző lépésben kapott vegyület 7,0 g-jának 70 ml trifiuor-ecetsavval készített oldatát visszafolyató hűtővel felszerelt edényben fél óráig keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 50 ml benzolt adunk, majd az így kapott elegyet ismét besűrítjük. Ezután a maradékot feloldjuk 20 mí metanolban, és az oldathoz nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát adjuk. A keletkezett sárga kristályokat kiszűrjük, vízzel kimossuk, szárítjuk, majd etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 4,7 g mennyiségben a 285—287 °C olvadáspontú 7-(4-hidroxi-fenil)-l,4-dimorfolino-pirido[3,4-d]piridazint kapjuk. Külső megjelenés: világossárga, tűs kristályok. Elemzési eredmények a C2 iH 23 0 3 N 5 képlet alapján: számított: C% =64,11, H% =5,89, N% = 17,94. talált: C% = 63,98, H% = 5,74, N% = 17,94. 3. példa 20 ml etanolban feloldunk 1 g 7-(4-benzil-oxifenil)-l,4-dimorfolino-pirido[3,4-d])piridazint, és 0,1 g szén-5 hordozós palládium katalizátor (10%-os fémtartalommal) hozzáadása után az oldatot hidrogén gáz áramban, szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet besűrítjük. Ezután a maradékot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Az el-10 járással 0,5 g, 285—287 °C olvadáspontú 7-(4-hidroxifenil)-l,4-dimorfolino-pirido[3,4]piridazint kapunk. Az 1 példában ismertetett módon előállított termékkel készített keverék olvadáspontja nem mutatott eltérést. 4. példa (1) Ez a lépés annyiban tér el a 2. példa 1. lépésétől, hogy itt 7-(4-metoxi-fenil)-l,4-diklór-pirido[3,4-d]-piri-20 dazint használunk 7-(4-benzil-oxi-fenil)-l,4-diklór-pirido[3,4-d]piridazin helyett, és így a kapott termék 1,0 g 7-(4-metoxi-fenil)-l,4-dimorfolino-pirido[3,4-d]piridazin lesz. (2) Az előző lépésben nyert 1,0 g terméket feloldjuk 25 10 ml metilén-kloridban, és az oldatot lehűtjük —40 °C-ra. Ezzel egyidőben elkészítjük 1 g bór-tribromid 1 mólos metilén-kloridos oldatát, majd ezt az oldatot fokozatosan, állandó keverés mellett hozzáadjuk a másik, lehűtött oldathoz. Öt óra állás után a metilén-30 kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanollal visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 1 órán keresztül forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 500 mg mennyiségben a 285— 35 287 °C olvadáspontú 7-(4-hidroxi-fenil)-l,4dimorfolino-pirido[3,4-d]-piridazint kapjuk. Az 1. példában leírt módon előállított termékkel készített keverék olvadáspontja nem mutat eltérést. 5. példa (1) Ez a lépés csak annyiban különbözik a 2. példa 45 1. lépésétől, hogy itt 2,5 g 7-(4-izo-propil-oxi-fenil)-l,4-diklór-pirido[3,4-d]piridazint használunk 7-(4-benzil-oxi-fenü)-l,4-diklór-pirido[3,4-d]piridazin helyett, és így 2,0 g 7-(4-izopropil-oxi-fenil)-l,4-dimorfolino-pirido[3,4-d]piridazint kapunk. 50 (2) Az (1) lépésben nyert termék 2,0 g-ját hozzáadjuk 20 ml jégecet és 6 ml 47%-os vizes hidrogén-bromid oldat elegyéhez, és miután az elegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 2 órán keresztül forraltuk, csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradé-55 kot feloldjuk 5 ml metanolban, és az oldatot telített nátrium-karbonát oldattal közömbösítjük. 20 ml víz hozzáadása után az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéles oszlop kromatográfiával tisztítjuk 60 (eluáló oldat: benzol-aceton 1: 1 arányú elegye) az 1. példában ismertetett módon. így 300 mg mennyisében a 7-(4-hidroxi-fenil)-l,4-dimorfolino-pirido[3,4-d] piridazint kapjuk, melynek olvadáspontja 285—287 °C. Az 1. példában leírt eljárással előállított termékkel ké-65 szített keverék olvadáspontja ezzel megegyezik. 4
