169631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(hidroxi-fenil)- 1,4-bisz- (gyűrűs amino)- pirido (3,4-d) piridazin-származékok előállítására
169631 10 6. példa (1) A 2. példa 1. lépéséhez hasonló eljárás során itt 80 g 2-metil-morfolínt használunk morfolin helyett, és ezt reagáltatjuk 1,7 g 7-(4-benzil-oxi-fenil)-l,4-diklór-pirido[3,4-d]piridazinnal, és így 1,3 g 7-(4-benzil-oxi-fenil)-1,4-bisz-(2-metil-morfolino)-pirido[3,4-d]piridazint kapunk. (2) Az (1) lépésben kapott 1,3 g vegyületet feloldjuk 13 ml trifluor-ecetsavban, az oldatot visszafolyató hűtővel felszerelt edényben fél óráig keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 10 ml benzolt adunk, majd ismét betöményítjük az oldatot. A maradékot feloldjuk 5 ml metanolban, majd nátriumhidrogén-karbonát telített vizes oldatát adjuk hozzá a semlegesítéshez szükséges mennyiségben. A keletkezett sárga kristályokat kiszűrjük, vízzel kimossuk, szárítjuk, és etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 600 mg, 266—268 °C-on olvadó 7-(4-hidroxi-fenil)-l,4-bisz-(2-metil-morfolino-pirido[3,4-d]piridazint kapunk sárga, tűs kristályok formájában. Elemzési eredmények a C23 H 27 0 3 N 5 . 1/2 H 2 0 képlet alapján: számított: C% =64,63, H% =6,56, N% = 16,27; talált: C% =65,11, H% =6,33, N% = 16,11. 7. példa (1) A 2. példa 1. lépéséhez hasonló eljárás során morfolin helyett 7,0 g piperidint viszünk reakcióba 1,7 g 7-(4-benzil-oxi-feniI)-l,4-diklór-pirido[3,4-d]piridazinnal, és így 1,2 g 7-(4-benzil-oxi-fenil)-l,4-dipiperidinopirido[3,4-d]piridazint kapunk. (2) Az előző lépésben kapott vegyület teljes mennyiségét feloldjuk 12 ml trifluor-ecetsavban, az oldatot visszafolyató hűtővel felszerelt edényben fél órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékhoz 10 ml benzolt adunk, majd újból besűrítjük az oldatot. A maradékot feloldjuk 5 ml metanolban, majd nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát adjuk hozzá a semlegesítéshez szükséges mennyiségben. A keletkezett sárga kristályokat kiszűrjük, vízzel kimossuk, szárítjuk és etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk, így 600 mg mennyiségben a 266—268 °C olvadáspontú 7-(4-hidroxi-fenil)-1,4-dipiperidirto-pirido [3,4-d]piridazint kapjuk. Elemzési eredmények a C23 H 27 ON 5 1/2 H 2 0 képlet alapján: számított: C % =69,82, H% =7,08, N% = 17,57; talált: C% =70,52, H% =6,96, N% = 17,18. 8. példa (1) A 2. példa (1) lépéséhez hasonló eljárás során 2,6 g 7-(4-benzil-oxi-fenil)-8-metil-l,4-diklór-pirido[3,4--d]-piridazint használunk 7-(4-benzil-oxi-fenil)-l,4-diklór-pirido-[3,4-d]piridazin helyett, és így 2,0 g 7-(4-benzil-oxi-fenil)-8-metiI-l,4-dimorfolino-pirido[3,4-d]piridazint kapunk. (2) Az (1) lépésben kapott vegyület teljes 2 g-ját 20 ml 5 trifluor-ecetsavval, visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 40 percig keverjük, majd a maradék oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml benzolt adunk, majd az egészet szárazra pároljuk. A maradékot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes olda-10 tának a semlegesítéséhez szükséges mennyiségével semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a kloroformot ledesztilláljuk. Ezután a nyers kristályokat etanolból átkristályosítjuk. így 1,2 g mennyiségben a 15 264—266 °C olvadáspontú 7-(4-hidroxi-fenil)-8-metil-l,4-dimorfolino-pirido[3,4-d]piridazint kapjuk, sárga, tűs kristályok formájában. Elemzési eredmények a C22 H 25 0 3 N 5 képlet alapján: számított: C% =64,85, H% =6,18, N% = 17,19; 20 talált: C°/„ =64,74, H% =6,14, N% = 17,15. Szabadalmi igénypontok 25 1. Eljárás az I általános képletű 7-(4-hidroxi-fenil>-1,4-bisz-(gyűrűs amino)-pirido[3,4-d]piridazin-származékok — ahol R1 hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot jelent, és 30 R2 jelentése 5—6 tagú telített, egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesítve —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal 35 jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti, R 3 hidrogénatomot rövidszénláncú alkilcsoportot vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent és X jelentése halogénatom — egy 5—6 tagú telített, egy nitrogénatomot vagy egy 40 nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített heterociklusos aminnal reagáltatunk, és adott esetben az R3 csoportot lehasítjuk savas hidrolízis vagy katalitikus redukció útján, és kívánt esetben a kapott vegyületet 45 megfelelő bázissal vagy savval végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése vizelethajtó hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként vala-50 mely I általános képletű vegyületet — ahol R1 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és R2 jelentése 5—6 tagú telített, egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben rövidszénláncú alkil-55 csoporttal lehet helyettesítve — és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban használt hordozó — és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk. 2 lap rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 77.4634.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 5
