169631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(hidroxi-fenil)- 1,4-bisz- (gyűrűs amino)- pirido (3,4-d) piridazin-származékok előállítására
169631 5 6 musától. így az I általános képletű vegyületek ismert diuretikumokkal kombinálva megnövelt diuretikus hatást fejthetnek ki. így az 1 általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók diuretikumokként hasvízkór, valamint az ezzel együttjáró vértolulásos szívműködési rendellenességek, májzsugor, magas vérnyomás, vesegyulladás, urémia kezelésére. A kezelés végezhető magával a találmány szerinti eljárással előállított valamelyik vegyülettel vagy ennek a gyógyszergyártásban használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott gyógyászati készítményével. A gyógyászati készítmények lehetnek tabletták, granulák, porok, kapszulák vagy injekciók, és a szervezetbe orálisan vagy parenterálisan juttathatók be. Az I általános képletű vegyületek vértolulásos szívműködésben rendellenesség, máj zsugor, magas vérnyomás vagy vesegyulladás kezelésére kapszulák formájában például az alábbi öszszetétellel hasznosíthatók: a) 50 mg-os kapszulához 50 mg 7-(4-hidroxi-fenil)-1,4-dimorfolino—pirido-[3,4-d] piridazin; b) 100 mg-os kapszulához 50 mg 7-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-l,4-dimorfolino-pirido[3,4-d]-piridazin és 50 mg laktóz. c) 100 mg-os kapszulához 50 mg 7-(4-hidroxi-fenil)-8-metil-l,4-dimorfolino-pirido[3,4-d]piridazin és 50 mg kukoricakeményítő. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállítása [1] l,4-diklór-7-(4-hidroxi-fenil)-pirido-[3,4-d]piridazin előállítása. 35 g 4-hidroxi-fenacil-bromidot, 150 ml formamidot és 120 ml jégecetet 120—130 °C-on 6,5 óráig forralunk, majd az ecetsavat ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A maradékot jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium szulfát felett szárítjuk, és az etil-acetátot ledesztilláljuk, amikor 4-(4-hidroxi-fenil)-oxazolt nyerünk. Ehhez a termékhez 30 g N-fenil-malein-imidet adunk, és a keveréket olajfürdőn, 120—130 °C-on 4 óráig melegítjük. Lehűlés után etilalkoholt adunk hozzá, és a képződött kristályokat kiszűrjük. így 25 g mennyiségben a 2--(4-hidroxi-fenil)-N-fenilpiridin-4,5-dikarboximidet kapjuk, melynek olvadáspontja 250—260 °C. Elemzési eredmények a C19 H 12 0 3 N2 képlet alapján: számított: C% =72,14, H% =3,82, N% =8,86; talált: C% =71,82, H% =3,71, N% =8,40. Az előző lépésben kapott vegyület 4 g-ja, 30 ml jégecet és 4 g hidrazin-hidrát elegyét visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 1 óráig forraljuk, majd lehűtés után a keletkezett kristályokat szűréssel különítjük el. Az eljárás 3,2 g 7-(4-hidroxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido [3,4-d]piridazin-l,4-diont eredményez, melynek olvadáspontja 300 °C vagy ennél magasabb. Elemzési eredmények a C13 H 9 0 3 N3 képlet alapján: számított: C% =61,17, H% =3,55, N% = 16,47; talált: C% = 60,48, H% = 3,29, N% = 16,27. Az előző lépésben kapott vegyület 0,5 g-ját 0,5 ml a-pikolinnal és 5 ml foszfor-oxi-kloriddal 90—100 °C-on 3 óráig melegítjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 10 ml 5 vizet adunk, és az így keletkezett 0,4 g l,4-diklór-7--(4-hidroxi-fenil)-pirido[3,4-d]piridazint szűréssel különítjük el. Ezt a nyers terméket minden további kezelés nélkül használjuk fel a következő reakcióban. 10 (2) 7-(4-benzil-oxi-fenil)-l ,4-diklór-pirido-[3,4-d]-piridazin előállítása 16 g etil(4-benzil-oxi-)-benzoil-piruvát, 6,7 g ciano-15 -tio-acetamid, 1 ml trietil-amin és 50 ml etilalkohol elegyét visszafolyató hűtővel felszerelt edényben vízfürdőn 2 óráig forraljuk. Lehűtés után a keletkezett vörös színű kristályokat szűréssel különítjük el, majd etilalkohollal mossuk őket. A leírt eljárással a 155—160 20 °C-on olvadó 6-(4-benzil-oxi-fenil)-3-ciano-4-etoxi-karbonil-2(lH)-tiopiridon 14 g-ját kapjuk. Elemzési eredmények a C2 2H 18 0 3 N 2 S képlet alapján: számított: C% =67,67, H% =5,06, N% =7,82; talált: C% =73,81, H% =5,01, N% =7,17. 25 A fentiekben ismertetett módon előállított vegyület 60 g-ját és 1,2 kg Raney-nikkelt 1,2 1 acetonban viszszafolyató hűtővel felszerelt edényben 1 óráig keverjük. A Raney-nikkelt kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és egy szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra fel-30 visszük, majd aceton és benzol 1: 4 arányú elegyével az oszlopot eluáljuk. Az egyesített eluátum összesen 16 g 6-(4-benzil-oxi-fenil)-3-ciano-4-etoxi-karbonil-2--(lH)-piridint tartalmaz, 135—137 °C-on olvadó színtelen, tűkristályok formájában. 35 Elemzési eredmények a C22Hlg 0 3 N 2 képlet alapján: számított: C% =73,73, H% =5,06, N% =7,82; talált: C% =73,81, H% =5,01, N% =7,63. Az előzőekben ismertetett módon előállított vegyület 9 g-ját 180 ml 10%-os vizes nátrium hidroxid oldattal, 40 lezárt csőben 3 óráig melegítjük, majd besűrítjük a reakcióelegyet. A koncentrátumot savasán feltárjuk (sósavval), majd a kapott kristályokat kiszűrjük, szárítjuk és ecetsavból átkristályosítjuk. A termék 8,7 mg 6-(4-benzil-oxifenil)-cinkomeronsav, világos sárga, 45 253—255 °C-on olvadó lemezek formájában. Elemzési eredmények a C20 H 12 O 4 N képlet alapján: számított: C% =68,76, H% =4,33, N% =4,01; talált: C% = 68,30, H% = 4,29, N% = 3,84. Az előző lépésben kapott vegyület 8 g-ja és 160 ml 50 ecetsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtővel felszerelt berendezésben 1 óráig forraljuk, majd a még meleg oldatból az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. Ezután a szűrletet lehűtjük, aminek következtében 4,7 g 6-(4-benzil-oxi-fenil)-cinkomeronsav anhidrid vá-55 lik ki, 216—218 °C-on olvadó, sárga kristályok formájában. Elemzési eredmények a C20 Hi 2 O 4 N képlet alapján: számított: C% = 72,50 H% = 3,96, N% = 4,23; talált: C% = 72,75, H% = 3,94, N% =3,99. 60 Az előző lépésben kapott termék 6,5 g-ja és 13 ml hidrazin-hidrát 65 ml ecetsavval készített oldatát viszszafolyató hűtővel felszerelt edényben 2 órán keresztül keverjük. Lehűtés után vizet adunk a reakcióelegyhez, a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel kimossuk és szá-65 rítjuk. Ezzel a módszerrel 6 g 7-(4-benzil-oxi-fenil)-l,4-3
