169628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyzetben helyettesített adenozin-3', 5'-ciklusos monofoszfátok előállítására
5 169628 6 Vizsgálandó vegyületek Légcső-hurut-oldó hatás (g/ml) Adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát [ismert vegyület, J. A. C. S. 79, 3608(1957)] 3 • 10~4 -nél nincs relaxálás 2-Feniltio-adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát 9,4 • 10 5 -nél van relaxálás 2-Metil-adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát 9,4 • 10~5 -nél már van relaxálás 2-Bróm-adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát 4,3 • 10~5 -nél már van relaxálás Az I általános képletű, 2-helyzetben R-rel helyettesített adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfátokat és e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sóit valamely gyógyászati szempontból alkalmas hordozóval vagy hordozókkal kombinálva adagolhatjuk. Az orális adagolás történhet por-alakban, tablettaként, oldatként vagy emulzióként, az injekciós adagolás pedig valamely injektálható folyadék alakjában. Egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállíthatók a szokásos gyógyszerkészítmény-képzési módok valamelyikével: porok előállítása, kapszulák, tabletták, pirulák, injekciók és így tovább előállítása. A hordozók megfelelő kiválasztása függ az adagolás módjától, az I általános képletű vegyületek oldhatóságától és így tovább. Míg az 1 általános képletű, 2-helyzetben R-rel helyettesített adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfátok adagja függ az adagolás módjától és céljától többek között, a legelőnyösebb adag, felnőtt embert véve számításba, napi körülbelül 10—300 mg, ha például légcsőasztmát, depressziót, trombózist, ödémát és így tovább kezelünk. A következő példák csupán arra szolgálnak, hogy a legelőnyösebb találmány szerinti vegyületeket illusztrálják, nem pedig arra, hogy a találmány oltalmi körét korlátozzák. 1. példa 2-Benziltio-adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát. 389 súlyrész (s. r.) 2-benziltio-adenozint 10,000 térfogatrész (t. r.) acetonitrilben szuszpendálunk jeges hűtés közben, majd 400 t. r. pirofoszforil-kloridot adunk hozzá és 2 órán keresztül keverjük a reakcióelegyet. Ezután belecsurgatjuk az egészet 100,000 t. r. jeges vízbe és a keveréket hűtőszekrényben 20 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután beállítjuk a keverék pH-ját trietilamin segítségével 5-re és 3,000 s. r. aktivált szén-oszlopon adszorbeáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 500,000 t. r. —50 t. r. etanolból, 46 t. r. vízből, 2t. r. trietilaminból és 2 t. r. 28%-os vizes ammóniumhidroxidból álló — oldattal eluáljuk. Az eluátumot ezután szárazra pároljuk. A maradékhoz 20,000 t. r. piridint adunk és a keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ezt az eljárást háromszor ismételjük, a víz eltávolítása céljából, és így 2-benziltio-adenozin-5'-monofoszfát-trietilammónium-sóhoz jutunk. Az így kapott vegyületet feloldjuk 100,000 t. r. piridinben és az oldatot cseppenként adagoljuk 2 órán keresztül 100,000 t. r. 820 s. r. diciklohexil-karbodiimidet tartalmazó forró piridines oldathoz, a forralást még egy órán keresztül folytatjuk. A reakciókeveréket ezután szárazra pároljuk és 100,0001. r. víz hozzáadása után a koncentrátumot éjszakán át állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük, hozzáadunk a szűrlethez 100,000 5 t- r. metanolt, majd rávisszük a reakciókeveréket 80,000 t. r. (hidrogénkarbonát-alakú) dietilaminoetil-cellulóz-oszlopra. Az oszlopot először 800,000 t. r. 50%-os vizes metanol-oldattal, majd 500,000 t. r. 0,05 mólos-ammónium-hidrogénkarbonát 50%-os vizes metanolos 10 elegyével eluáljuk. Az eluátumokat szárazra pároljuk és 50,000 t. r. 50%-os vizes metanolt adunk hozzá. A keveréket újból szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk 2,000 t. r. vizes etanolban, majd acetont adunk hozzá, így jutunk a 2-benziltio-adehozin-3',5'-ciklusos mono-15 foszfát-ammónium-sóhoz. A sót feloldjuk 1,000 t. r. vízben és a pH 2-re történő beállítása után — In sósav segítségével — az oldatot hidegben állni hagyjuk, miközben a 2-benziltio-adenozin -3',5'-ciklusos monofoszfát kikristályosodik. Kiterme-20 lés: 190 s. r. Olvadáspont: 220 °C (bomlás közben). Ultraibolya abszorpciós spektrum: XpHs =273 mjx, 235 mjj. (váll); Xma " =276 mj/,, 236 mpi. Elemanalízis a Ci7 H 18 N 5 O e PS összegképlet alapján: 25 számított: C: 45,73%; H: 4,02%; N: 15,52%; talált: C: 45,16%; H: 4,47%; N: 14,79%; számított: P: 6,87%; S: 7,10%; talált: P: 5,94%; S: 7,29%. WD = + 14,3° (c = 1,0, 1 n nátriumhidroxid-oldat). 30 2. Példa 2-Aüiltio-adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát-ammónium-só. 35 Az 1. példával analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,4 s. r. 2-alliltio-adenozint 4 t. r. pirofoszforil-kloriddal reagáltatunk 100 t. r. acetonitrilben. A reakciótermék tisztítása után 2-alliltio-adenozin-40 -5'-monofoszfát-trietilammónium-sót kapunk. Ezt a vegyületet 7 s. r. diciklohexil-karbodiimiddel dehidratáljuk és a reakcióterméket az 1. példában leírtak szerint tisztítva 2-alliltio-adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát-ammónium-sóhoz jutunk, fehér por alakjában. 45 Kitermelés: 2,5 s. r. Ultraibolya abszorpciós spektrum: Xí„a x=225 mfi. (váll), 271 mjjL, 290 mjj. (váll); HO Xm a X = 235 mji., 276 my.. 50 Elemanalízis a C13 H 19 N 6 0 6 SP. 1/2 CH 3 COOH 3 öszszegképlet alapján : számított: C: 38,96%; H: 4,95%; N: 18,80%; talált: C: 39,19%; H: 4,90%; N: 18,44%; számított: P: 6,94%; 55 talált: P: 6,96%. MD = — 16,3° (c = 1,0, 1 n nátriumhidroxid-oldat). 3. Példa 60 2-(ß-Metoxietiltio)-adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát-nátrium-só.. Az 1. példával analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3 s. r. 2-(ß-metoxietiltio)-adenozint 3,3 65 t. r. pirofoszforil-kloriddal reagáltatunk 84 t. r. aceto-3
