169609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2- (1,8- naftiridin-2-il)-3-(1-piperazinil-karboniloxi)- 1-izoindolinon származékok előállítására

9 169609 10 éterrel visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtve állni hagyjuk, és a kivált kristályokat kiszűrjük. 2,9 g 3-(4-metil-l-piperazinil-karboniloxi)-2-(l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk 183° olvadásponttal. A kiindulási 2-(l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-1-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő: — 9,9 g 2-amino-l,8-naftiridint {op. 141°, készül W. W. Paudler és T. J. Kress, J. Org. Chem. 33, 1384 (1968) szerint] 75 ml dimetilformamidban 10,2 g ftálsavanhidriddel 150°-on másfél óra hoszszat reagáltatva 8,6 g N-(l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet (op. 250°) kapunk; — 1,27 g káliumbórhidridet 78 ml dioxánban és 15,6 ml telített vizes dinátriumfoszfát-oldatban 8,6 g N-(l,8-naftiridin-2-il)-ftálimiddel 20°-on reagáltatva 6,7 g 2-(l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinont (op. 228°) kapunk; — 5,6 g klórhangyasavfenilésztert 3,9 g 2-(l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinonnal 70 ml vízmentes piridinben 20° körül reagáltatva 5,6 g 2-(l,8--naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-l-izoindolinont (op. 110—112°) kapunk. 7. példa A 6. példában leírt módon eljárva, de 4,9 g 2-(7-metil-1,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-1-izoindolinont és 6 g 4-metil-piperazint 40 ml acetonitrilben 24 óra hosszat 25°-on reagáltatva 4,2 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 42 ml éterrel eldörzsöljük, majd 300 ml izopropiléterből átkristályosítjuk. 1,1 g 2-(7-metil-l,8--naftiridin-2-il)-3-(4-metil-l-piperazinil-karboniloxi)-l-izoindolinont kapunk 190° olvadásponttal. A2-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-l-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő: — 3,18 g 2-amino-7-metil-l,8-naftiridint [op. 186— 187°, készül E. V. Brown, J. Org. Chem, 30, 1607 (1965) szerint] 2,96 g ftálsavanhidriddel 60 ml difeniléterben 1 óra hosszat 170°-on reagáltatva 5,4 g N-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet kapunk; — 0,9 g káliumbórhidridet 6,2 g N-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il>ftálimiddel 60 ml 50 : 50 arányú metanol-dioxán-elegyben reagáltatva 5,8 g 2-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinont (op. 208°) kapunk; — 9,2 g klórhangyasavfenilésztert 5,8 g 2-(7-metil-l,8--naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinonnal 160 ml vízmentes piridinben 15 percig 5°-on, majd másfél óra hosszat 25°-on reagáltatva 4,9 g 2-(7-metil-l,8--naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-l-izoindolinont (op. 220°, bomlik) kapunk. 8. példa A 6. példában leírt módon eljárva, de 1,25 g 2-(7--klór-1,8-naftiridin-2-il)-5-klór- 3-fenoxikarboniloxi-1 --izoindolinont és 1,07 g 4-metil-piperazint 33 ml acetonitrilben 24 óra hosszat 20° körül reagáltatva olyan reakciókeveréket kapunk, amelyből a csapadékot kiszűrjük, és sorban 6 ml acetonitrillel és 6 ml éterrel mossuk, így 0,93 g terméket kapunk, amelyet 35 ml metilénkloridban feloldunk. A kapott oldatot 10 g kovasavgéllel töltött oszlopra visszük. Először 16 ízben 20—20 ml metilénkloriddal eluáljuk, és ezeket az eluátumokat eldobjuk. Ezután 5 ízben 20 ml etilacetáttal eluálunk, a megfelelő eluátumokat egyesítjük, és csökkentett nyo-5 máson bepároljuk. 0,9 g kristályos maradékot kapunk, amelyet 20 ml etilacetátban szuszpendálunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és szárítjuk. 0,75 g 3-(4-metil-l-piperazinil-karboniloxi)-5-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk 255° olvadásponttal. 10 A 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-5--klór-1-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő : — A 4-klór-ftálsavanhidrid (op. 96°) E. E. Ayling, J. Chem. Soc. 1929, 253 szerint készül; — A 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridin (op. 300—305°) 15 S. Carboni és munkatársai, Ann. Chim. (Roma) 54, 883 (1964) szerint készül; — 9,5 g 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridint 21,5 g 4--klór-ftálsavanhidriddel 450 ml ecetsavban 1 óra hosszat 116°-on reagáltatva 7 g N-(7-hidroxi-l,8-20 -naftiridin-2-il)-5-klór-ftálimidet (op. 320°) kapunk; — 70 ml foszforoxikloridot 7 g N-(7-hidroxi-l,8--naftiridin-2-il)-5-klór-ftálimiddel 0,7 ml dimetilformamid jelenlétében reagáltatva 6,4 g N-(7-klór-25 -l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-ftálimidet (op. 280°) kapunk; — 0,75 g káliumbórhidridet 6,4 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-ftálimiddel 300 ml 50 : 50 arányú dioxán-metanol-elegyben reagáltatva 5,2 g 30 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-3-hidroxi-lizoindolinon és 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-kíór-3-hidroxi-l-izoindolinon keverékét kapjuk. Ezt a keveréket először 700 ml diklóretánból, majd 315 ml diklóretánból átkristályosítjuk. így 1,51 g ter-35 méket kapunk, amelyet sorban átkristályosítunk 38 ml bromoformból, majd 104,5 ml 91 : 9 arányú diklóretán-etanol-elegyből. 0,65 g 2-(7-klór-l,8--naftiridin-2-il)-5-klór-3-hidroxi-l-izoindolinont kapunk; 40 —lg 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-3-hidroxi-l-izoindolinont és 1,36 g klórhangyasavfenilésztert 15 ml vízmentes piridinben reagáltatva 1,6 g 2-(7--klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-3-fenoxikarboniloxi-1-izoindolinont (op. 220—230°) kapunk. 45 9. példa 3,45 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarbonil-50 oxi-1-izoindolinon és 5,20 g l-(2-hidroxi-etil)-piperazin 21 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 5 óra hosszat 20°-on keverjük. A szuszpenziót szűrjük és a szilárd terméket két ízben két ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. 1,70 g terméket kapunk, amely 175°-on olvad. Az 55 anyalúghoz 250 ml desztillált vizet adunk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és három ízben 20 ml desztillált vízzel mossuk, majd szárítjuk. 1,25 g terméket kapunk, amely 160°-on olvad. A kapott szilárd termékeket egyesítjük, majd 20 ml 60 acetonitrilből átkristályosítjuk. 2 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[4-(2-hidroxi-etil)- 1-piperazinil-karboniloxi]-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 179—180°. A kiindulási 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-1-izoindolinont a következő módon állítjuk 65 elő: 5