169609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2- (1,8- naftiridin-2-il)-3-(1-piperazinil-karboniloxi)- 1-izoindolinon származékok előállítására

11 169609 12 86,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinon 980 ml piridinnel készült szuszpenziójához 25°-on 126 g klórhangyasav-fenilésztert adunk. A reakciókeveréket 3 óra hosszat 20°-on keverjük, majd 9000 ml jeges vízbe öntjük. A kristályosan kivált terméket kiszűrjük, hat ízben 500 ml vízzel, majd három ízben 200 ml acetonitrillel mossuk. Szárítás után 96,7 g terméket kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 235°. A 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-1 -izoindolinont az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő. 10. példa A 9. példában leírt módon járunk el, de 3,45 g 2-(7--klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-l-izoindolinont és 5,05 g 1-allil-piperazint 21 ml acetonitrilben reagáltatva 1,65 g 3-(4-allil-l-piperazinil-karboniloxi)-2-(7--klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk, amely 186—187°-on olvad. 11. példa A 9. példában leírt módon eljárva, de 2,58 g 2-(7--klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-1 -izoindolinont és 3,42 g 1-etil-piperazint 16 ml acetonitrilben reagáltatva 1,4 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-etil-l-piperazinil-karboniloxi)-l-izoindolinont kapunk, amely 195°-on olvad. 12. példa A 9. példában leírt módon eljárva, de 4,32 g 2-(7--klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-l-izoindolinont és 6,2 g 1-propargil-piperazint 27 ml acetonitrilben reagáltatva 2,05 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4--propargil-l-piperazinil-karboniloxi)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 210°. 13. példa A 9. példában leírt módon eljárva, de 2,47 g 2-(7--klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi- 1-izoindolinonból és 3,66 g 1-izopropil-piperazinből 15 ml acetonitrilben 2,25 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-izopropil-l-piperazinil-karboniloxi)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 203—204°. 14. példa A 9. példában leírt módon eljárva, de 5,1 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-l-izoindolinont és 5 g l-(terc-butil)-piperazint 31 ml acetonitrilben reagáltatva 3,3 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[4-(terc-butil)-1 -piperazinil-karboniloxi]-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 240°. Az l-(terc-butil)-piperazint a következő módon állíthatjuk elő: 140,7 g N,N-bisz(2-klór-etil)-terc-butilamin-hidroklorid 750 ml etanollal készült szuszpenziójához 447 ml 1,34 mólos etanolos nátriumetilát-oldatot, majd 1305 ml 4,6 mólos etanolos ammóniaoldatot adunk. A reakciókeveréket ezután 1 óra hosszat 60°-on melegítjük, miközben az ammóniát szárazjeges hűtővel visszafolyatjuk. Ezután az ammóniát elpárologtatjuk, és a reakciókeveréket nitrogéngázáramban 20° körüli hőmérsékletre hűtjük. A reakciókeverékhez ezután 894 ml 1,34 mólos etanolos nátriumetilát-oldatot adunk. A kivált nátriumkloridot kiszűrjük, majd 150 ml etanollal mossuk. A szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot 30 ml éterben feloldjuk. Az oldatlan terméket kiszűrjük, és 60 ml éterrel mossuk. A szüredéket bepároljuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. 8,8 g l-(terc-butil)-piperazint kapunk. Forráspontja 28 Torr nyomáson 85—86°. Az N,N-bisz(2-klóretil)-terc-butilamin-hidrokloridot A. Katritsky, J. Chem. Soc. B, 556 (1966) szerint állíthatjuk elő. 15. példa 2,0 g 1-metil-piperazin-l-oxid-dihidroklorid 10 ml vízmentes metanollal tószült oldatához 6,7 ml 3,16 N metanolos nátriummetilát-oldatot adunk. A szuszpenziót 10 percig 25°-on keverjük, majd 0,1 g aktívszénnel derítjük és szűrjük. A metanolos szüredéket 20 Torr nyomáson és 40°-on bepároljuk. A kapott 2 g olajos maradékot 50 ml vízmentes acetonitrilben feloldjuk, és hozzáadunk 2,15 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-1-izoindolinont. A reakciókeveréket 4 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd 48 óra hosszat 25°-on keverjük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 3,8 g maradékot 50 ml metilénkloridban feloldjuk. Az oldatot 60 g Merck-féle kovasavgéllel (0,02— 0,05) töltött oszlopra visszük. Folyamatosan 50 ml metilénkloriddal, 50 ml etilacetáttal, 50 ml 80 : 20 arányú etilacetát-metanol-eleggyel, 50 ml 50 : 50 arányú etilacetát-metanol-eleggyel és végül 100 ml utóbbi elegygyel eluáljuk. Az utolsó frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 0,9 g maradékot (op. 200°) feloldjuk a forráspont közelében 10 ml acetonitrilben és 1 ml desztillált vízben. 2°-ra való hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, 0,5 ml jeges acetonitrillel mossuk, és 20 Torr nyomáson szárítjuk. 0,62 g 4-{[2-(7--klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-l-izoindolinil]-oxikarbonil}-l-metil-piperazin-l-oxid-dihidrátot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 200°. Az 1-metil-piperazin-l-oxid-dihidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: — 12,9 g terc-butil-azidoformiátot 9,5 g 1-metilpiperazinnal 30 ml vízben és 15 ml tetrahidrofuránban reagáltatva, miközben 19 ml 5 N nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá 20°-on, 15 g (4-metil-l-piperazinil)-terc-butil-karboxilátot (olajos termék) kapunk; — 34,0 g 4-nitro-perbenzoesavat 24,2 g (4-metil-l-piperazinil)-terc-butil-karboxiláttal 240 ml vízmentes kloroformban 40° alatti hőmérsékleten reagáltatva 8,7 g l-metil-4-(terc-butil-oxikarbonil)-piperazin-1-oxid-hidrokloridot (op. 233°)kapunk; — 2,35 g vízmentes hidrogénkloridot 8,1 g l-metil-4--(terc-butil-oxikarboniO-piperazkbl-oxid-hidrokloriddal 60 ml vízmentes éterben visszafolyatás közben 30 percig reagáltatva 5,5 g 1-metil-piperazin-1-oxid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 205°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6