169607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-bróm-androszta-4,6-dién- 17alfa(2',-karboxi-etil)- 17béta-ol-3-on-lakton előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 169607 4 XVMM&$*!&I Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1973. VII. 9. (Rí—543) C 07 f 19/00 Közzététel napja: 1976. VII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1977. X. 31. Feltalálók: Kékesy Tibor vegyészmérnök 20% dr. Szeberényi Szabolcs orvos 20% Beer György vegyészmérnök 12,5% Dudás Antal vegyész 12,5% dr. Hajós György gyógyszerész 12,5% dr. Szporny László orvos 12,5% dr. Czajlik Istvánné sz. dr. Csizér Éva vegyész 10% Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás 4-brom-androszta-4,6-dien-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az új 4-bróm-androszta-4,6-dién-17oc-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-lakton előállítására. A találmány szerinti új vegyületből kiindulva acetiltio és/vagy merkaptocsoportot tartalmazó új androsztanok 5 állíthatók elő — melyek a higany kiürülését meggyorsítják, s a higanymérgezésre jellemző vesekárosodás kivédésére kitűnően alkalmasak — a következő módon: a 4-bróm-androszta-4,6-dién- 17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont alkálifémtioacetáttal kezelve 4-acetil- 10 tio-származékot, ezt alkálifémalkoholáttal reagáltatva 4-merkapto-terméket, ebből tioecetsavas reakcióban 4,7«-diacetiltio-származékot, majd alkálifémalkoholát és kénhidrogén hatására 4-merkapto-7a-acetiltio-androsztán-származékot állíthatunk elő. A kiindulási ve- 15 gyületet nátriumhidrogénszulfáttal reagáltatva közvetlenül 4-merkapto-androsztán-származékot kapunk. Azt találtuk, hogy az irodalomból ismert androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktonbol [J. Org. Chem. 24, 1109 (1959)] kétféle brómozási eljá- 20 rással állíthatjuk elő a 4-bróm-androszta-4,6-dién-17a(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont. A brómozást N-bróm-szukcinimiddel perklórsav jelenlétében végezve közvetlenül a célvegyületet, a brómozást elemi brómmal végezve először egy új dibrómvegyületet, a 6ß,7a- 25 -dibróm-androszt-4-én-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3--on-laktont, majd ennek piridines kezelése után a 4--bróm-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont kapjuk. A találmány tárgya eljárás az új 4-bróm-androszta- 30 -4,6-dién-17oc-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az androszta-4,6-dién-17«-(2'-karboxi-etil)-17«-ol-3-on-laktont, valamely szervetlen sav, előnyösen perklórsav jelenlétében N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk és a kapott 4-bróm-androszta-4,6-dién-17«(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont a reakcióelegyből kinyerjük, vagy b) az androszta-4,6-dien-17oc-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont, valamely oldószerben, előnyösen jégecetben oldott brómmal reagáltatjuk, és a kapott 6ß,7a-dibrom-androszt-4-en-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-oí-3-on-laktont emelt hőmérsékleten, célszerűen 50 °C feletti hőmérsékleten piridinnel kezeljük, majd a kapott 4-bróm-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß'. -ol-3-on-laktont a reakcióelegyből kinyerjük. A találmányunk szerinti a) eljárásváltozat értelmében a 4-bróm-androszta-4,6-dién-17«-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-lakton brómozással történő előállítása részletesebben az alábbi módszerrel történhet: az androszta-4,6--dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17 ß-ol-3-on-laktont valamely oldószerben, célszerűen oldószerelegyben, előnyösen apoláros szerves oldószer és víz elegyében oldjuk és valamely szervetlen sav, előnyösen perklórsav jelenlétében N-bróm-szukcinimiddel 0—50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten brómozzuk, majd a kapott 4-bróm-androszta-4,6-dién-17oc-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-laktont a reakcióelegyből például hűtéssel és/vagy vízreöntéssel kicsapjuk és adott esetben átkristályosítással tisztítjuk. Ha a reakcióterméket a 169607 1