169605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-származékok előállítására11a-halogén-tetraciklinek 11a-helyzetű dehalogénezésével
3 169605 4 Azt találtuk, hogy a lla-halogén-tetraciklinek szekunder vagy tercier foszfinnal reagáltatva könynyen dehalogénezhetők. A találmány szerinti eljárással lla-halogén-6-metilén-tetraciklin-vegyületek lla-helyzetű dehalogénezése céljából a tetraciklinvegyületet közömbös oldószerben legalább ekvimolekuláris mennyiségű, szekunder foszfinokkal vagy tercier foszfinokkal reagáltatjuk. E foszforvegyületek az I általános képletnek felelnek meg, ahol Rt és R2 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport lehet. R3 hidrogénatomot jelent vagy azonos az Rí szubsztituens jelentésével. A kiindulási anyagok érdekesek a II általános képletű lla-halogén-6-metilén-tetraciklinek és savaddíciós sóik - ahol Z halogénatomot jelent -, ezek lla-dehalogénezett származékai mint baktériumellenes hatóanyagok és közbenső termékek általános jelentőségűek. A fenti okok, valamint a lla-klórszármazékok kényelmes előállíthatósága és a lla-bróm és 11ajódszármazékokhoz viszonyított stabilitásuk miatti könnyű izolálhatóságuk és bomlás nélküli tárolhatóságuk következtében különösen fontosak azon II általános képletű lla-haJogén-6-metilén-tetraciklinek, amelyekben Z klóratomot jelent. Az eljárásban egy II általános képletű lla-halogén-tetraciklint vagy savaddíciós sóját alkalmas oldószerben szekunder vagy tercier foszfinnal kezelünk. Alkalmas oldószerek a hidroxilcsoportot tartalmazók, mint víz, alifás karbonsavak vagy helyettesített alifás karbonsavak, melyekben a szubsztituens kisszénatomszámú alkoxi-, hidroxil- vagy cianocsoport; alkoholok és helyettesített alkoholok, melyekben a szubsztituens hidroxil- vagy kisszénatomszámú alkoxicsoport. Előnyben részesített oldószer a víz, metanol, etanol és ezek elegyei. A fenti hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerek és hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerek - mint kisszénatomszámú alifás karbonsavak kisszénatomszámú alkilészterei (metil-acetát, etil-acetát, metil-propionát), tetrahidrofurán, dioxán, aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), ketonok (például aceton, metil-izobutil-keton) és di- (kisszénatomszámú alkil) -karbonsavamidok (például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid) - elegyei is használhatók. Ezenfelül, ha a foszfin dehalogénezőszer folyékony halmazállapotú a reakcióelegy hőmérsékletén, egyidőben szolgálhat reagensként és oldószerként. A reakcióelegy hőmérséklete nem kritikus. A reakciót széles hőmérsékleti tartományban hajthatjuk végre, 20 C° és az oldószerrendszer forráspontja között, ha dehalogénezőszerként szekunder vagy tercier foszfint használunk. Alacsonyabb hőmérséklet is alkalmazható, de ez nem előnyös, mivel a reakció alacsonyabb hőmérsékleteken viszonylag lassú. Kényelmi okokból a szobahőmérsékletet, azaz 20-30 C°-ot részesítjük előnyben. Magasabb hőmérséklet természetesen előnyösen meggyorsítja a reakciót, de ilyenkor kisebb hátrányt jelent, hogy a reakciót óvatosabban kell végrehajtani illékony oldószerek használata esetében. A lla-halogén-6-metilén-tetraciklin reagensek amfoterek, így bázis-formában vagy savaddíciós só formájában használhatók. A gyakorlatban többnyire savaddíciós só alakjában használatosak, mivel szo kás szerint ebben a formában izoláljuk őket. A.sav-5 addíciós só természete általában lényegtelen a reakció szempontjából. A hidroklorid- és p-toluol-szulfonát-sók a lla-halogén-6-metilén-tetraciklinek szokásos izolálási formái, különösen tömeges előállításnál, és ezért a lla-halogén-6-metilén-tetraciklineket 10 általában ebben az alakban használjuk. Nem szükséges, hogy a lla-halogén-6-metilén-tetraciklinek a használt oldószerben tökéletesen feloldódjanak. A reakció kielégítően megy végbe olyan keverékekben is, melyekben a lla-halogén-6-meti-15 lén-tetraciklin csak részlegesen oldódik. A lla-halogén-6-metilén-tetraciklin reagenst és a dehalogénezőszert általában 1 : l-l : 3 mólarányban reagáltatjuk. A lla-halogén-6-metilén-tetraciklin vegyület és a dehalogénezőszer előnyben részesített 20 mólaránya 1 : l-l : 1,5. Nagyobb arányok is választhatók, de ennek nincs gyakorlati előnye. 1 mól lla-halogénvegyülethez nem célszerű 1 mólnál kevesebb dehalogénezőszert használni, mivel így a reakció nem megy tökéletesen végbe, és a kitermelés 25 alacsony. A termékeket a 6-metilén-tetraciklinek izolálására szokásosan használt módszerekkel választjuk el, így kivonással és kicsapással. A dehalogénezőszerek és a belőlük képződött termékek az izolálási eljárások 30 során nem zavarják egymást. 1. példa 35 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonát A 6,4295 g (10 mmól) lla-klór-6-demetil-6-dezoxi-40 -6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonát 12 ml N,N-dimetil-formamid és 7 ml benzol elegyével készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 3,9343 g (15 mmól) trifenil-foszfint adunk. A felmelegedett elegyet 90 C°-on tartjuk 50 percig. Ez-45 után lehűtjük, és 375 ml benzolba öntjük. A kivált szilárd dehalogénezett terméket leszűrjük, dietiléterrel mossuk, és a cím szerinti terméket levegőn megszárítjuk (4,275 g, 70,6%). Magmágneses rezonanciaspektroszkópiával 6-demetil-6-dezoxi-6-meti-50 lén-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonátként azonosítjuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, egymás után vízzel (2 X 100 ml) és nátriumkloridoldattal (1 X 50 ml) mossuk, és vízmentes nátrium-55 szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítva barnás maradékot kapunk, melyet kloroformban oldunk, és szilikagéloszlopon kromatografálunk. Kloroformmal, majd 15% etil-acetátot tartalmazó etil-acetát-kloroform eleggyel eluálva és az eluátumot bepárolva 60 93% kitermeléssel trifenil-foszfin-oxidot kapunk (olvadáspont 155-157 C°). A kinyert trifenil-foszfin-oxid kitermelése alapján számítva a lla-klórvegyületnek legalább 93%-a alakult dehalogénezett analóggá. Az a tény, hogy az 65 utóbbit mégis 93%-nál kisebb kitermeléssel izolál-2
