169605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-származékok előállítására11a-halogén-tetraciklinek 11a-helyzetű dehalogénezésével

5 169605 6 juk, a termék benzollal való tökéletlen kicsapására vezethető vissza. B. Ha az eljárást külső hőközlés nélkül ismételjük meg, lényegében azonos eredményeket kapunk. 2. példa 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-szulfoszalicilát A) 0,62 ml, 5 mmól Tri(n-butil)-foszfint tartalmazó metanolos oldatot szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,536 g (3,1 mmól) lla-klór-6-demetil-6--dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid (1,536 g, 3,1 mmól) 15 ml metanolos oldatához, és az elegyet 20 óráig keverjük. A reakcióelegy 1/3 részét 1 ml szulfoszalicilsav-oldattal (ÍM vizes oldat) kezeljük, az elegyet 15 percig keverjük, majd szűrjük a címben megnevezett vegyület kinyerése céljából; kitermelés 0,424 g, 61% cím szerinti termék, melyet ultraibolya, infravörös és mágneses magrezonancia spektroszkópiával azonosítunk. B) Az eljárást megismételve, de tri-(n-butil)-foszfin helyett trifenil-foszfint használva hasonló eredményt kapunk. 3. példa 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid A II. példa reakcióelegyének visszamaradó 2/3 részét 3 napig állni hagyva sárga szilárd anyag válik ki. Ezt leszűrjük, benzollal mossuk és levegőn szárítjuk (0,658 g cím szerinti termék, 69% kitermelés). A címben feltüntetett vegyületet rétegkromatográfiával azonosítjuk szilikagél-lemezeken (ph = 6), tetrahidrofurán/víz 95 : 5 rendszert használva. 4. példa 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-szulfoszalicilát A) 2,052 g (4,0 mmól) lla-klór-6-demetil-6--dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid 10 ml aceton és 2 ml víz elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten, 5 perc alatt 1,61 g (4,2 mmól) trisz(4-metoxi-fenil)-foszfint (1,61 g, 4,2 mmól) adunk. Enyhén exoterm reakcó megy végbe, vízfürdő segítségével a hőmérsékletet szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 1 óráig keverjük, majd az aceton eltávolítása céljából csökkentett nyomás alatt bepároljuk. 20 ml metanolt, majd 1,5 ml 10%-os, metanolos szulfoszalicilsav-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 4 óráig keverjük és körülbelül 15 C°-ra lehűtjük. A szilárd terméket leszűrjük, hideg metanollal (2X5 ml) mossuk, és vákuumban szárítjuk (2,54 g címben megnevezett vegyületet kapunk, 96,2% kitermelés). A termék azonos a 2. példában előállított vegyülettel. B) Az eljárást megismételve, de 1:2, 1:3 és 1 : 5 lla-klór-reagens/foszfin arányt használva, azonos eredményeket kapunk. 5. példa 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hídroklorid Megismételjük a 4./A példa eljárását, de trisz(4--metoxi-fenil)-foszfin helyett 4,2 mmól dimetil-fenil-foszfint használunk. 1,598 g (84%) címben megnevezett vegyületet kapunk. 6. példa 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetracik-15 lin-szulfoszalicilát 3,82 g (23,0 mmól) trietil-foszfin 3,214 g (4,51 mmól) 11 a-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonát 34 ml és etanol ele-20 gyét visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre lehűtve 3 óráig keverjük, majd 0 C°-ra lehűtjük, és a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet 20 ml szulfoszalicilsav-oldattal (10%-os vizes oldat) kezeljük, és szobahőmérsékleten éjsza-25 kán át keverjük. A címben feltüntetett vegyületet szűréssel kinyerjük, hideg metanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk (2,163 g, 73%). A szűrletből további 0,148 g terméket állítunk elő az alkohol eltávolítása után (összes kitermelés: 30 2,311 g, 78%). Ultraibolya, infravörös és magmágneses rezonanciaspektruma alapján azonosítjuk. 7. példa 35 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin -szulf oszalicilát 2,927 g (4,51 mmól) lla-klór-6-demetil-6-dezoxi-40 -6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonát 30 ml metanol 4 ml, víz és 1,205 (4,60 mmól) trifenilfoszfin elegyét nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. Az elegyhez 18 ml metanolt és 20 ml vizes szulfoszalicilsav-oldatot (10%-os 45 oldat) adunk, alaposan keverjük és kristályosítás céljából 18 óráig állni hagyjuk. A cím szerinti terméket leszűrjük, hideg (0-5 C°) metanollal mossuk és szárítjuk (2,671 g, kitermelés 88%). 8. példa 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetracik-55 lin-hidroklorid 27,211 g (0,1575 mmól) difenil-foszfint adunk 25,7 mg (0,050 mmól) lla-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid 1,5 ml 60 metanollal készült oldatához atmoszféra nyomáson. Az elegyet 28 óráig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterrel (3X1 ml) mossuk, majd 0,32 ml metanolban feloldjuk. 0,16 ml vizes szulfoszalicilsav-oldatot (10%-os ol-65 dat) adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át kever-3