169604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propanolaminszármazékok előállításár a

3 169604 4 rás előnyösebb a korábbi eljárásnál, főleg a végtermék könnyű tisztíthatóságát illetően. Ez az előny abból a tényből származik, hogy az új (II) általános képletü közbenső termékekben — mely képletben R jelentése a fent megadottakkal egyező — jelenlevő oxazolidingyűrű blokkoló csoportként hat a közbenső termék képződéséhez vezető kapcsolási reakcióban, így megakadályozza a dialkilezést, mely az előző eljárások esetén tisztítási problémákat okozott. A (II) általános képletü intermedier vegyületek közül azok a vegyületek előnyösek, amikor R jelentése hidrogénatom, orto-helyzetű klóratom, orto- vagy metahelyzetű metil-csoport, vagy orto-helyzetű metoxi-csoport, például orto-helyzetű klóratom, orto-helyzetű metil-csoport, meta-helyzetű metil-csoport vagy ortohelyzetű metoxi-csoport. Különösen előnyösek azok az intermedier vegyületek, mely képletben R jelentése orto-helyzetű metil-csoport, azaz a 4-{2-[2-oxo-5-(2--toliloximetil)-3-oxazolidinil]-etoxi}-benzamid. Az utóbb említett vegyület a találmány szerinti (I) általános képletü vegyület előnyös képviselőjének, a 4-{2-[2-hidroxi-3-(2-toliloxi)-propilamino]-etoxi}-benzamidnak a kiindulási anyaga. A találmány szerinti eljárással előállított többi (I) általános képletü vegyületek például azok lehetnek, melyek képletében R jelentése hidrogénatom, orto-helyzetű klóratom, meta-helyzetű metil-csoport vagy orto-helyzetű metoxi-csoport. A találmány szerinti eljárás értelmében valamely (II) általános képletü vegyületből — mely képletben R jelentése a fent megadottakkal egyező — úgy állítjuk elő az (I) általános képletü vegyületeket — mely képletben R jelentése a fent megadottakkal egyező —, hogy azokat savas vagy bázikus hidrolízisnek vetjük alá egy alkalmas oldószerben, és a kapott szabad bázist valamely megfelelő savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A hidrolízis végrehajtására alkalmas bázisok a nátriumhidroxid, káliumhidroxid és a báriumhidroxid, a hidrolízist azonban egy sav, mint amilyen a sósav alkalmazásával is végrehajthatjuk. Alkalmas oldószer például a víz, vagy a kevés szénatomos alifás alkoholok vagy a dimetilformamid, mely elegendő mennyiségű vizet tartalmaz ahhoz, hogy az oxazolidin hidrolízise végbemenjen. A hidrolízis szempontjából előnyös oldószer a metilalkohollal denaturált szesz (IMS), mely megközelítőleg 4% vizet tartalmaz. A hidrolízist 20 C° és az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete közötti hőmérséklettartományban az oxazolidin teljes hidrolízise végbemenetelének biztosításához elegendő idő alatt végezzük el. Azt találtuk, hogy a reakció általában az alkalmazott hőmérséklettől függően 2—24 óra alatt teljessé válik. A (II) általános képletü oxazolidin-származékok — mely képletben R jelentése a fent- megadottakkal egyező — előállításánál a (IV) általános képletü vegyületek — mely képletben R jelentése a fent megadottakkal egyező — és az (V) általános képletü vegyületek — mely képletben X jelentése a fent megadottal egyező — reakcióját előnyösen egy bázis, mint amilyen a nátriumhidroxid, és valamely oldószer, mint amilyen a dimetilformamid, jelenlétében 20 C° és az oldószer forrási hőmérséklete között hőmérséklettartományban a reakció teljessé válásának biztosításához szükséges időtartamig végezzük. Azt találtuk, hogy a reakció az alkalmazott hőmérséklettől függően 2—24 óra alatt lényegileg teljesen végbemegy. Egy másik, a fenti reakciónál alkalmazható oldószer például a dimetilacetamid. Másik, a fenti reakciónál alkalmazható bázis, a káliumhidroxid és a báriumhidroxid. A fenti reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy a (IV) általános képletü oxazolidinonnak — mely 5 képletben R jelentése a fent megadottakkal egyező — előnyösen egy alkálifém-származékát készítjük el, például úgy, hogy a (IV) általános képletü vegyületet nátriumhidriddel vagy nátriumamiddal a fent említett oldószerekben, vagy egy iners aromás szénhidrogén oldó-10 szerben, mint amilyen a xilol vagy a toluol, vagy fémnátriummal bármely aromás szénhidrogén oldószerben reagáltatjuk. Az alkálifém-származékot reagáltatjuk ezután a fenti módon az (V) általános képletü vegyületekkel — mely képletben X jelentése a fent megadottakkal 15 egyező. A (II) általános képletü vegyületeket — mely képletben R jelentése a fent megadottakkal egyező — általában színtelen kristályok alakjában kapjuk átkristályosítással történő tisztítás után. Minden egyes vegyület szer-20 kezetét meghatároztuk infravörös színkép, mágneses magrezonancia színkép, valamint szén, hidrogén és nitrogén elemanalízis segítségével. A (II) általános képletü vegyületeket — mely képletben R jelentése a fent megadottakkal egyező — ter-25 mészetesen nem szükséges tiszta formában elkülönítenünk, a reakcióból származó terméket közvetlenül további tisztítás nélkül felhasználhatjuk az (I) általános képletü vegyületek — mely képletből R jelentése a fent megadottakkal egyező — előállítására kiindulási anyag-30 ként. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik közelebbről, amelyek egyrészt az új (II) általános képletü vegyületek — mely képletben R jelentése a fent megadottakkal egyező — előállítására, másrészt az (I) 35 általános képletü vegyületek — mely képletben R jelentése a fent megadottakkal egyező — új előállítására vonatkozó eljárást ismertetik. 1. példa 40 4-{2[2-oxo-5-(2-toliloxi-metil)-3-oxazolidinil]-etoxi}-benzamid előállítása (II) általános képletü vegyület, mely képletben R jelentése orto-helyzetű metil-csoport. 45 20,7 g (0,1 mól) 5-(2-toliloximetil)-2-oxazolidin, 20 g (0,1 mól) 4-(2-klóretoxi)-benzamid és 4 g (0,1 mól) nátriumhidroxid 200 ml dimetilacetamiddal készített elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a 50 maradékhoz etanolt adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásig melegítjük, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, majd a szűrletet 0 C° hőmérsékletre hűtjük, és a képződött szilárd anyagot szűrjük, így 27,5 g cím szerinti terméket állítunk elő. 55 Kitermelés: 74%. Olvadáspont: 151—153 C°. 2. példa 60 4-{2-[2-oxo-5-(2-metoxifenoximetil)-3-oxazolidinil]-etoxi}-benzamid előállítása (II) általános képletü vegyület, mely képletben R jelentése orto-helyzetű metoxi-csoport. 13,38 g 5-(2-metoxi-fenoximetil)-2-oxazolidinon és 65 12,00 g (0,06 mól) 4-(2-klór-etoxi)-benzamid elegyét 2