169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására

23 169585 24 H Cl 4,50,d(J = l)(pJ 1 ); 5,23, d (J = 1)(N); 5,9, s (N—C—COO) 8,4 (OH); 8,56 és 8,66 (gem. dimetil). I H J lépés: 6a-azido-1 -oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilészter 6,25 g l-(l-o-nitrobenziloxikarbonil-2-metil-2-hidr- 10 oxi)-propil-3-azido-4-klór-2-azetidinont 120 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 5 °C-ra lehűtjük. 1 perc leforgása alatt 0,90 g ezüsttrifluormetilszulfonátot csepegtetünk hozzá 10 ml tetrahidrofuránban, a reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd benzollal felhígítjuk és 15 egyszer sóiét tartalmazó 7 pH értékű pufferoldattal mossuk. A szerves fázist egyszer benzollal extraháljuk, az egyesített szerves fázist egyszer sólével mossuk, majd megszárítjuk, és bepárlás után a nyerstermékhez jutunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluáló- 20 szerként 5% etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. A kapott termék l,0g 6a-azido-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilészter. Elemzési adatok : Infravörös spektrum (x (film): 4,71 (N3

); 5,58 (ß- 25 -laktam C = O); 6,52 (N02). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban):

1,8—2,7 (ArH); 4,39, s (ArCff2

0); 6,83, d (J =

1 cps); (C—5 H); 5,8, d (J = l cps) (C—6 H); 6,12, s (C—3 H); 8,53, illetve 8,65 (gem. dimetil). 30 K lépés: 6a-amino-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilészter 0,200 g 6a-azido-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilésztert 4 ml metilénkloridban feloldunk, 0,152 ml 35 trietilaminnal kezeljük és 0 °C-ra lehűtjük. Az oldaton 10 percig kénhidrogént vezetünk keresztül és a reakcióelegyet 10 percig vagy addig keverjük, amíg az infravörös spektrumban azidcsoport nem mutatható ki. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, a ma- 40 radékot metilénkloridban felvesszük, egyszer káliumdihidrogénfoszfát oldattal mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. 0,201 g 6<x-amino-l-oxa-detiapenámsav-nitrobenzilésztert kapunk. Elemzési adatok: 45 Intravörös spektrum (Ü. (film): 3,0 (NH); 5,59 (ß-laktám C =0); 5,71 (észter C =0); 6,51 (N02). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban):

1,8—2,7 (ArH); 4,40, s (Ar—CH2—

O); 4,92, d (J = 1,5) (C—5 H); 5,80, d (J = 1,5) (C—6 H); 6,15, s (C—3 H); 7,74 50 (NH2

);

8,56, illetve 8,66 (gem. dimetil). L lépés: 6a-(p-nitrobenzalimino)-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilészter 55 0,201 g 6a-amino-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilésztert feloldunk 4 ml etilacetátban, 0,060 g p-nitrobenzaldehidet adunk hozzá és a reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot etilacetát- 60 ban felvesszük és kisméretű szilikagél-G-vel töltött oszlopon átszűrjük, eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 0,155 g 6a-(p-nitrobenzalimino)-l-oxa-detiapenámsav-o-benzilésztert kapunk. 65 Elemzési adatok: Infravörös spektrum [i. (film): 5,58 (ß-laktam C = O); 5,71 (észter C =0); 6,1 (C =N); 6,52(N02). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban): 1,43 (C = I H = N); 1,53—2,7 (ArH); 4,40, s (ArCff2

0); 4,50 (C—6 H); 5,05 (C—5 H); 6,07, s (C—3 H); 8,52, illetve 8,63 (gem. dimetil). M lépés: 6-p-nitrobenzalimino-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav -o-nitrobenzilészter 0,155 g 6a-(p-nitrobenzalimino)-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilésztert a megfelelő benzilészter előállításával analóg módon fenillítiummal és metilszulfenilkloriddal kezelünk. Ily módon 0,176 g nyers 6-p-nitrobenzalimino-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilésztert kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum y. (film): 5,58 (ß-laktam C = O); 5,71 (észter C =0); 6,09 (C = N); 6,56 (NOa). H MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban): 1,2, s (C = = N); 4,4, s (ArGff2

0); 4,64, s (C—5 H); 6,03, s (C—3 H); 7,73 (CH3

S). Nlépés: 6-amino-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilészter-p-toluolszulfonsav-só 0,176 g 6-p-nitrobenzalimino-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilésztert feloldunk 2 ml metilénkloridban és enyhe zavarosodásig éterrel felhígítjuk. 0,060 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 3 ml etiléterben feloldunk és ezt az előbb készült Schiff-bázis oldatához csepegtetjük. A kivált sót centrifugálással elkülönítjük, ily módon 6-amino-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilészter-p-toluolszulfonsav-sót kapunk, amelyet azonnal átalakítunk az amid-származékká. O lépés: 6-fenoxiacetamido-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilészter 0,176 g nyers 6-p-nitrobenzalimino-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilészterből előállított 6-amino-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilészter-p-toluolszulfonsav-sót 4 ml metilénkloridban feloldunk és 0 °C-ra lehűtjük. 0,130 ml piridint, majd 0,056 ml fenoxiacetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd metilénkloriddal felhígítjuk, egyszer 7 pH értékű, majd 3 pH értékű, végül ismét 7 pH értékű pufferrel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluálószer 25% etilacetátot tartalmazó benzol), amikor 0,038 g 6-fenoxiacetamido-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilésztert kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum JJ. (film): 3,0 (NH); 5,58 (ß-laktám C = O); 5,72 (észter C = O); 5,95 (amid C = O); 6,52 (N02). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3

-ban):

1,8—3,2 (ArH); 4,42, s (ArCJÍ2

0); 4,67, s (C—5 H); 5,43, s 12