169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
25 169585 26 (C6 H 5 0—CH2—); 6,1, s (C—3 H); 7,7 (CH3— S); 8,53, illetve 8,73 (gem. dimetil). P lépés: 6 ß-fenoxiacetamido-1 -oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilészter 0,073 g 6-fenoxiacetamido-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilésztert 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk, —78 °C-ra lehűtjük, majd 0,26 ml széntetra kloridban 13 mg klórral kezeljük. 5 perc eltelte után 2 ml tetrahidrofuránban 0,140 g lítiumtributoxialumíniumhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet — 78 °C-on 5 percig keverjük, majd 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 3 pH értékű pufferre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk és bepároljuk, így 0,072 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, eluálószer 25% etilacetátot tartalmazó benzol), amikor 0,019 g 6 ß-fenoxiacetamido- 1-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilésztert kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum fi, (film): 3,0 (NH); 5,55 (ß-laktám C = 0); 5,72 (észter C =0); 5,91 (amid, C = = 0);6,51(N02). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3 -ban): 1,8—3,2 (ArH); 4,42 (ArCfir2 0); 4,52 (J = 10, J = 3) 2 (C—6 H); 4,69, d (J = 3) (C—5 H); 5,48, s (C6 H s O— CH2 ); 6,08, s (C—3 H); 8,52, illetve 8,66 (gem. dimetil). Q lépés: 6 ß-fenoxiacetamido- 1-oxa-detiapenámsav-nátriumsó 0,010 g 6 ß-fenoxiacetamido-1-oxa-detiapenámsav-o-nitrobenzilésztert 4 ml dioxánban és 0,018 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 2 ml vízben feloldunk. A reakcióelegyet pyrex edényben Hanovia lámpa, mint ibolyántúli fényforrás, alkalmazásával hűtés közben fotolízisnek vetjük alá. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikor 6ß-fenoxiacetamido-l-oxa-detiapenámsav-nátriumsót kapunk. A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy más hatóanyaggal kombinálva tetszés szerinti gyógyászati készítmény alakjában hasznosíthatók. Az antibiotikumok és megfelelő sóik kapszula, tabletta, por, vagy folyékony oldat vagy szuszpenzió, illetve elixírek alakjában készíthetők el, szájon át, intravénásán vagy intramuszkulárisan beadhatók. A megfelelő vivőanyagok, amellyel a gyógyászati készítmények elkészíthetők, például a következők: mannitol, szacharóz, glukóz, vagy steril oldatok, mint víz, só-oldat, glikolok, ásványolajok, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, például földimogyoróolaj, ásványolaj vagy szezámolaj. A vivőanyagokon kívül a gyógyászati készítmények más komponenseket is tartalmazhatnak, ilyenek a stabilizálószerek, kötőanyagok, antioxidánsok, konzerválószerek, csúsztatóanyagok, szuszpendálószerek, viszkozitásnövelő szerek vagy ízesítő anyagok. A gyógyászati készítmények a segédanyagokon kívül más hatóanyagot is tartalmazhatnak, ezzel az antibiotikus hatékonyság szélesebb spektruma érhető el. A gyógyászati készítmény dózisa nagymértékben függ a kezelendő személytől és testsúlyától, a parenterális beadást előnyösnek tartjuk általános fertőzések esetében, míg a szájon át történő beadást bélfertőzések kezelésénél. Az alkalmazandó dózis nagysága 1 kg testsúlyra körülbelül napi 15—600 mg, egyszeri vagy többszöri dózisban elosztva. Egy tipikus dózisegységet úgy állítunk elő, hogy 120 mg 6 ß-feniläcetamido- 1-oxa-detiapenámsav-nátriurhsót 5 20 mg laktózzal és 5 mg magnéziumsztearáttal elkeverünk és a kapott 145 mg összsúlyú keveréket 3. számú zselatinkapszulába betöltjük. Hasonlóképpen az előbbinél több hatóanyagot és kevesebb laktóz alkalmazásával más dózisegységek is elkészíthetők 3. számú kapszulába be-10 töltve. Ha a komponensek összsúlya 145 mg-ot meghalad, akkor nagyobb méretű kapszulát készítünk, vagy tablettákat vagy pirulákat készítünk. Ilyen lehetőséget a következő példában illusztrálunk: 120 mg 6 ß-fenilacetamido-1-oxa-detiapenámsav-15 -nátriumsóját tartalmazó szárazon töltött kapszula előállítása: Kapszulánként: 6 ß-fenilacetamido- 1-oxa-detia-20 -penámsav-nátriumsó 120 mg laktóz 20 mg magnéziumsztearát 5 mg 3. számú kapszulába töltve: 145 mg. 25 A készítmény előállításánál a 6 ß-fenilacetamido-1--oxa-detiapenámsav-nátriumsót 60. számú szitán áttörve aprítunk, majd 60. szitaszöveten laktózt és magnéziumsztearátot adunk a poralakú hatóanyaghoz. Az egyesített komponenseket 10 percig keverjük, majd 3. méretű 30 száraz zselatinkapszulákba betöltjük. Szabadalmi igénypontok 35 1. Eljárás az I általános képletű 6ß-acilamido-detia-l-oxá-penám-3-karbonsav-származékok, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és észterei előállítására — ahol 40 A jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R jelentése fenil- vagy fenoxi-csoport, R1 jelentése alkálifématom vagy egy védőcsoport, célszerűen benzil- vagy nitrobenzil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet 45 — ahol A és R1 jelentése a fenti, és R 5 jelentése hidrogénatom vagy a két R5 szubsztituens együttesen benzilidéncsoportot alkot, adott esetben egy MLn általános képletű fémkatalizátorral — ahol M palládium, platina, nikkel, ruténium, rodium, kobalt vagy vas, L pedig halogén-50 atom, karbonil-, ciklopentadienil- vagy fenilcián-gyök, n a szükséges vegyértéknek megfelelő egész szám, egy R—CH2 —COOH általános képletű sav — melyben R jelentése a fenti — halogenidjével vagy anhidridjével reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületről 55 az R1 védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy a szabad savat R1 jelentésén belül gyógyászatilag elfogadható só- vagy észter-származékká alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy fémkatalizátorként pal-60 ládiumkloridot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 6 ß-fenilacetamido-detia-l-oxa-penam-3-karbonsav-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy 6a-amino-detia- l-oxa-penám-3-karbonsav-benzilésztert 65 fenilacetilkloriddal reagáltatunk, majd a benzilcsoportot 13
