169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. III. 5. (ME—1713) Bejelentés elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: (1973. III. 13. (340, 802) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. 169585 Nemzetközi osztályozás : C 07 D 498/04 499/60 499/68 Feltalálók: Christensen Burton G., vegyész, Scotch Plains, N. J. Ratcliffe Ronald W., vegyész, North Plainfield, N. J. Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6i5-acilamido-detia-l-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására i A találmány az I általános képletű új 6ß-acilamido-detia-1 -oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik. (A vegyületeket a továbbiakban penicillin-származék vagy penámsav-származék néven is említjük.) A találmány szerinti új vegyületek antibiotikum- 5 ként alkalmazhatók. Az I általános képletű antibiotikus hatású vegyületek előállításánál alkalmazott köztitermékek is új vegyületek. A rendkívüli fontosságú és hatásos antibiotikumként alkalmazható penicillin felfedezése nagy érdeklődést 10 váltott ki gyógyászati területen [Clarke H, T és társai: The Chemistry of Penicillin, Princton University Press, Princton, (1949)]. Ezt követően számos további antibiotikumot mint a sztreptomicint, tetraciklineket és novobiocint, fedeztek fel. Az újabb antibiotikumok az 15 orvosok rendelkezésére álló gyógyszerek választékát növelték különféle patogén fertőzések leküzdésében. Az új antibiotikumok felismerése azonban együttjárt olyan patogén törzsek kifejlődésével, amelyek az ismert antibiotikumokkal szemben ellenállónak bizonyultak. 20 Az ismert antibiotikumok további hátránya, hogy csak bizonyos típusú mikroorganizmusok ellen hatásosak és szélesebb spektrumon patogének ellen nem kellően hatékonyak. Emiatt új antibiotikumok felfedezésére irányuló kutatások állandóan folyamatban vannak. 25 A találmány antibiotikus hatású új, I általános képletű 6f}-acilamido-detia-l-oxa-penám-3-karbonsav-származékok, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és észterei előállítására vonatkozik, ahol A jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, 30 R jelentése fenil- vagy fenoxi-csoport, R1 jelentése alkálifématom vagy egy védőcsoport, célszerűen benzil vagy nitrobenzil-csoport. Az I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ahol A és R1 jelentése a fenti, és R 5 jelentése hidrogénatom vagy a két R5 szubsztituens együttesen benzilidéncsoportot alkot, adott esetben egy MLn általános képletű fémkatalizátorral — ahol M palládium, platina, nikkel, ruténium, rodium, kobalt vagy vas, L pedig halogénatom, karbonil-, ciklopentadienil- vagy fenilcián-gyök, n a szükséges vegyértéknek megfelelő egész szám — egy R—CH2 —COOH általános képletű sav — melyben R jelentése a fenti — halogenidjével vagy anhidridjével reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületről az R1 védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy a szabad savat R1 jelentésén belül gyógyászatilag elfogadható só- vagy észter-származékká alakítjuk át. Az I általános képletű új penicillinszármazékok antibiotikumként az adott szakterületen jól ismert módon származékaik alakjában alkalmazhatók. Ilyen százmazékok a fémsók, például nátrium-, kálium- vagy alumíniumsók, ammóniumsók, aminsók, például prokain- vagy N,N'-dibenziletiléndiamin-sók, amidok vagy helyettesített amidok. Az antibiotikum terápiában alternatív módon alkalmazhatók azok a labilis észterszármazékok is, amelyek az emberi szervezetben jelenlevő dezacilázokkal könnyen lebonthatók. Ilyen csoport a —CH2OCO(CH 2 ) n —R 4 általános képletű csoport, ahol n = 0—5, R4 szubsztituens helyettesített vagy helyette-169585 1
