169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
169585 3 4 sítetlen alifás-, aliciklusos-, aromás-, vagy heterociklusos csoport. Az I általános képletű új penicillinszármazékok egyéb észterei így a rövidszénláncú alkil-, aralkil-, aril-, szilil-, vagy sztannil-észterek, felhasználhatók köztitermékként a szabad sav és ennek sói előállításánál a találmány szerinti eljárás során. A következő reakció kivitelezése során a 3-karboxilcsoport egy észtercsoporttal védhető, R1 szubsztituens például a következő észtercsoportot jelenti: triklóretil-, o-nitrobenzil-, p-brómfenacil-, p-nitrobenzil-, benzil-, benzhidril-, trimetilszilil- vagy metoximetil-csoport. A felsorolt észtercsoportok a technika állása alapján ismert módszerekkel könnyen eltávolíthatók. A benzil-és p-nitrobenzil-csoportok például szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezéssel távolíthatók el. A triklóretil- és p-brómfenacil-csoportok szintén eltávolíthatók, ha azokat cinkkel és ecetsavval vagy hangyasavval kezeljük. A terc-butil, a p-metoxibenzil-, benzhidril- és metoximetü-csoportok szintén eltávolíthatók szerves vagy szervetlen savak alkalmazásával. Ilyen savakra példaként a hangyasavat és a trifluorecetsavat említjük. Az I általános képletű 6ß-acilamido-detia-oxa-penam-3-karbonsavak vagy észterek előállítására irányuló eljárást oly módon végezzük, hogy a megfelelő II általános képletű 6-amino-detia-l-oxa-penám-3-karbonsavat vagy észtert vagy a 6-helyzetben helyettesített imino-detia-1--oxapenám-3-karbonsavat vagy észtert egy bázis, így tercier amin jelenlétében egy acilezőszerrel reagáltatjuk. A tercier amin például trialkilamin vagy heterociklusos amin, így trietilamin vagy piridin lehet. Az acilezőszerek közé tartoznak például az acilhalogenidek vagy savanhidridek. Egyéb acilezőszerek is alkalmazhatók, például kevert savanhidridek, karbonsavak aktivált észterei, így a p-nitrofenilészter. Enzimatikus úton véghezvihető acilezést is alkalmazhatunk. A reakciót 0—25 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Tetszés szerinti oldószer alkalmazható, amelyben a reakciókomponensek oldhatók és lényegében inertnek tekinthetők, ilyenek például a szénhidrogének, mint a benzol és a toluol, az oldószerek, mint a dietiléter, metilénklorid, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril. A reakciót 5 perctől 3 óráig terjedő idő leforgása alatt végezzük, a reakció lefolyására általában körülbelül 0,5—1 óra időtartam elegendő. Ha imino-vegyületet alkalmazunk, akkor a hozam úgy növelhető, hogy az iminoszármazékot először egy fémkatalizátorral kezeljük. Az első lépésben az iminoszármazékot egy inert oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban, dioxánban, dimetilformamidban, metanolban, etanolban, metilénkloridban vagy kloroformban feloldjuk. Az oldathoz kevés vizet adunk akként, hogy az oldószer-víz aránya 5—6: 1 legyen. Ezután a reakcióelegyhez adjuk a fémkatalizátort és a kapott reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1—5 óra hosszat keverjük. Az oldószert eltávolíthatjuk, vagy az acilezőszert közvetlenül adjuk a reakcióelegyhez. A katalizátor általános képlete MLn , ahol M egy fématom, így palládium, platina, nikkel, ruténium, ródium, kobalt vagy vas, L pedig egy gyök, mint halogén, karbonil-, ciklopentadienil-, fenilcián-gyök, n egész szám és megfelel a szükséges egyenértéknek. Előnyös katalizátor a palládiumklorid (PdCl2 ). A végbemenő reakciót az A reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol karbonsavhalogenidet alkalmazunk acilezéshez; az acilezőszer helyett azonban tetszés szerint a megfelelő karbonsavanhidrid vagy más funkciós szempontból egyenértékű acilezőszer is szerepelhet. R5 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó II 5 általános képletű 6-amino-detia-l-oxa-penám-3-karbonsav-származékok a kiindulóanyagok jellegétől függően különböző reakcióváltozatok szerint állíthatók elő. Az egyik reakcióváltozat szerint a megfelelő helyettesített 6-azido-detia-l-oxa-penámsav származékot hidro-10 génnel kezeljük egy nemesfém-katalizátor, így platinaoxid, aktívszénre felvitt palládium, ruténium vagy ródium jelenlétében. A másik reakcióváltozatban kémiai redukciót alkalmazunk, amelyet például Al(Hg)x , Zn—HOAC vagy CU—HS—C6H 5 segítségével hajtunk 15 végre. AII általános képletű 6-amino-detia-l-oxa-penámsavszármazékok előállításának második módszere azzal jellemezhető, hogy a megfelelően helyettesített 6-iminoszármazékot savkatalizátor jelenlétében egy aminnal 20 kezeljük. Aminként az anilin, hidrazin vagy a hidrazinszármazékok, így a fenilhidrazin alkalmazhatók. A savkatalizátor például sósav vagy p-toluolszulfonsav lehet. A reakcióban alkalmazható oldószerek közül a rövidszénláncú alkanolokat, így a metanolt, etanolt vagy más 25 oldószereket, így a dimetoxietánt, dimetilformamidot alkalmazhatjuk. Az acilezési eljárásban alkalmazott 6 ß-helyettesitett-imino-detia-1-oxa-penámsav-származékok és a 6ß-amino-detia-1-oxa-penámsav vagy annak észtere úgy 30 állíthatók elő, hogy a 6oc-amino-detia-l-oxa-penámsav-származékot, vagy a 6a- és 6ß-izomerek keverékét közel ekvimolekuláris mennyiségű helyettesített vagy helyettesítetlen benzaldehiddel kezeljük, mimellett benzaldehid helyettesítői közül a nitro-, cián-, karboxil- vagy hidroxil-35 -csoportot és a halogénatomot említjük. Tetszés szerinti inert vagy annak tekinthető oldószer, így a kloroform, etanol, dioxán, benzol, toluol vagy metilénklorid alkalmazható a reakció során. A reakciót 0 °C és az alkalmazott oldószer forrásponthőmérséklete között folytatjuk 40 le. A hozam növelése érdekében a reakció közben képződött vizet tetszés szerinti ismert módszerrel, például azeotrop desztillációval, molekulaszűrőkkel vagy magnéziumszulfáttal távolítjuk el. Az előbbi reakció eredményeiként kapott 6a-imino-45 -detia-1-oxa-penámsav-származékot egy inert, aprotonos oldószerben, például tetrahidrofuránban feloldjuk. Ehhez az oldathoz egy erős bázist adunk. Ilyen erős bázis lehet egy olyan lítiumalkil, amelynek alkil-csoportja 1—4 szénatomos, így metil-, etil-, terc-butil- és n-butil-50 -csoport, továbbá lítium-aril-csoport, így fenülítium-, továbbá lítium-amidok, így lítium-diizopropilamid, valamint nátriumhidrid vagy kálium-t-butoxid. Ezt a reakciót — 100 °C és 0 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük. A reakciókeverékhez egy poláros, aprotonos 55 oldószert, így dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforamidot, majd egy protonforrást, így egy rövidszénláncú alkánkarbonsavat, célszerűen ecetsavat adunk, végeredményben pedig a kívánt 6ß-imino-detia-1-oxa-penámsav-származékhoz jutunk. 60 A 6(3-imino-detia-l-oxa-penámsav-származékok közvetlenül acilezhetők vagy a 6ß-amino-szarmazekka alakíthatók át az előbbiek szerint. Az észtercsoportot a szintézisnek ebben a szakaszában az előbbi módszerrel eltávolíthatjuk és a képződött 6ß-amino-detia-l-oxa-65 -penámsavat ismert módon acilezzük. 2
