169581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1-oxo-2,3-hidrokarbilén-5-indaniloxi) -alkénsavak előállítására
3 169581 4 Az átlagos ürítés kontroll értékét három, egymást követő 20 perces időszakra számítottuk ki. A vizsgált vegyületeket vizes oldatban orálisan 5 mg/kg dózisban adtuk be az orrba bevezetett katéteren keresztül, és nyolc, egyenként 15—20 perces ürítési időszak átlagát számítottuk ki. Ezután meghatároztuk a kapott érték és a kontroll érték különbségét. A diuretikus hatást jellemző adatokat A \j. ekvivalens/ perc egységben adjuk meg, míg az urát-adatokat A Carát /C inalin egységben mérjük. Az értékeléseket az I. táblázat tartalmazza. /. táblázat Diuretikus hatás értékelése Urikoszurikus hatás értékelése Értékelés A [x ekvivalens/perc Értékelés A Curát/Cinuün 0 0—49 0 0—0,05 ± 50—99 ± 0,05—0,09 1 100—199 1 0,1 —0,19 2 200—299 2 0,2 —0,29 3 300—399 3 0,3 —0,39 4 400—499 4 0,4 —0,49 5 500—599 5 0,5 —0,59 >5 >600 A II. táblázatban adjuk meg az 1. és 5. példa szerinti vegyületekre kapott adatokat az I. táblázatban jelzett értékelések felhasználásával. Összehasonlító diuretikumként furoszemidet [4-klór-N-furfuril-5-szulfamoil-antranilsav] és hidroklorotiazidot [6-klór-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazín-7-szulfonamid-1,1 -dioxid] alkalmaztunk. //. táblázat Vegyület (példa száma) Diuretikus hatás Urikoszurikus hatás 1 5 furoszemid hidroklorotiazid + 4 >5 1 2 3 0 0 Az (la) általános képletű vegyületekhez tartozó (III) általános képletű vegyületeket, ahol A, Y, X1, X 2 , R és t jelentése a fenti, oly módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű megfelelően szubsztituált vegyületet, ahol A, Y, X1, X 2 , R és t jelentése a fenti, egy metilezőszerrel kezelünk. A kiindulási vegyületként alkalmazott (l-oxo-inden-5-iloxi)-karbonsavakat a 3 668 241 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az (la) általános képletű [l-oxo-2,3-hidrokarbilén-5--indaniloxi]-karbonsavakat, ahol Y, X 1, X 2 , Q, R és t jelentése a fenti, oly módon állítjuk elő, hogy egy ZYCOOR1 általános képletű halogénecetsavésztert vagy halogénecetsavat, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkil-csoport, mint metil- vagy etil-csoport, Z jelentése halogénatom, mint bróm-, klórvagy jód és Y jelentése a fenti, egy megfelelően szubsztituált (IV) általános képletű 2,3-hidrokarbilén-5-hidro-l-indanon származékkal reagáltatjuk. A reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti. A (IV) általános képletű vegyületben X1, X 2 , R, t, A, Q jelentése a fenti. A reakciót célszerűen bázis jelenlétében, mint alkálifémkarbonát, -hidroxid vagy -alkoxid, például káliumkarbonát, nátriumkarbonát, káliumhidroxid, nátriumhidroxid, nátriumetoxid jelenlétében végezzük. A reakcióhoz bár-5 mely közömbös oldószer, amelyben a résztvevő komponensek oldódnak, de nem reagálnak, alkalmazható. Oldószerként célszerűen acetont, etanolt, dimetilformamidot használunk. A reakciót célszerűen 25 °C és az oldószer forráspontjának hőmérséklete között 10 végezzük. A reakcióhoz halogénecetsavat vagy -észtert alkalmazva a reakcióidő 10 és 60 perc között van. Abban az esetben, ha halogénecetsav-észtert alkalmazunk, az észtert hidrolizáljuk. A (IV) általános képletű 2,3-hidrokarbonil-5-hidroxi-15 -1-indanon kiindulási vegyületeket, amelyek szintén diuretikus hatást fejtenek ki, olymódon állítjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált 2,3-hidrokarbilén-5-(rövidszénláncú)-alkoxi-l-indanont valamely, az éter-csoportot felhasító reagenssel, például alumíniumkloriddal, 20 piridinhidrokloriddal, vagy nátriumot tartalmazó folyékony ammóniával kezeljük. Abban az esetben, ha alumíniumkloridot alkalmazunk, az oldószer lehet heptán, széndiszulfid, metilénklorid stb. Abban az esetben, ha piridin-hidrokloridot alkalmazunk, nem szükséges oldó-25 szert alkalmazni. A folyamatot a C reakcióvázlat szemlélteti, ahol A, Q, t, R, R1 , X 1 és X2 jelentése a fenti, és R2 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport. A 2-szubsztituált-2,3-hidrokarbilén-5-rövidszénláncú alkoxi-1-indanolt [(V) általános képletű vegyület], 30 amely vegyület húgysavhajtó hatással rendelkezik, oly módon állítjuk elő, hogy egy 2,3-hidrokarbilén-5-(rövidszénláncú)-alkoxi- (vagy rövidszénláncú)-alkiltio-l-indanont [(VI) általános képletű vegyület] egy megfelelően alkilező reagenssel kezelünk. Alkilező reagensként egy 35 RZ általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R és Z jelentése a fenti. A reakciót oly módon hajtjuk végre, hogy a (VI) általános képletű 2,3-hidrokarbilén-5--rövidszénláncú-alkoxi-1-indanont egy megfelelő bázissal, például egy alkálifémhidriddel, mint nátriumhidrid 40 vagy egy alkálifém-alkoxiddal, például káliumtercierbutoxiddal, reagáltatjuk. Bázisként alkalmazhatunk továbbá nátriumamidot, lítiumamidot stb. A lúggal kezelt vegyületet azt követően egy RZ általános képletű alkilező-szerrel kezeljük. A reakcióhoz bármely közöm-45 bös oldószer megfelel. Oldószerként célszerűen 1—2--dimetoxietánt, tercierbutanolt, benzolt, dimetilformamidot stb. alkalmazunk. A reakciót 25 és 150 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 75—90 °C között végezzük. A folyamatot a D reakcióvázlat szemlélteti, ahol A, R, 50 Q, R2 , X 1 és X2, valamint Z jelentése a fenti. A (VI) általános képletű 2,3-hidrokarbilén-5-(rövidszénláncú)-alkoxi-1-indanon előállításához egy (VII) általános képletű szubsztituált cikloalkenilbenzol-származékból indulunk ki. A (VII) általános képletű vegyü-55 letet egy elektron akceptorsav, mint például egy Lewissav, kénsav, polifoszforsav, bórtrifluorid alkalmazásával ciklizáljuk. A reakciót 0 és 60 °C között végezzük. Általában a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A folyamatot az E reakcióvázlat szemlélteti, ahol A, R2 , 60 Q, X 1 és X2 jelentése a fenti. A (VII) általános képletű rövidszénláncú alkoxi-cikloalkenoilbenzol-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol A, Q, R2, X 1 és X2 jelentése a fenti, egy dehidrohalogé-65 nezőszerrel, mint lítiumbromiddal, lítiumkloriddal stb. 2
