169580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxo-2,2-diszubsztituált -5-indaniloxi-alkánsavak előállítására
3 169580 4 talmazó alkilcsoporttal helyettesített, 3—8 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportot, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy metil-ciklopropil-csoportot alkothatnak, R2 hidrogénatomot, halogénatomot, például klórvagy brómatomot, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent, Rn hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent, X1 jelentése metil-csoport vagy halogénatom, például klór-, bróm- vagy fluoratom, X2 halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, Y jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkiíéncsoport, amely 1—3 láncbeli szénatomot tartalmaz az oxi- és karboxil-csoport között, így Y például metilén-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent — jellemezhetők. A találmány értelmében előállíthatók továbbá az I általános képletű vegyületek alkilrészükben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilészterei, N-(l—4 szénatomot tarta!mazó)aIkilamido-származékai és N-amidinoamidoészterei. Az I általános képletű vegyületek közül előnyösnek bizonyultak az olyan I általános képletű vegyületek, ahol A oxigénatomot jelent, Y jelentése metilén-csoport, míg X1, X 2 , R, R1, R 2 és R n jelentése a fenti. Az I általános képletű vegyületeken belül különösen előnyösek az la általános képletű (l-oxo-2,2-diszubsztituált-6,7-diszubsztituált-5-indaniloxi)-ecetsavak, ahol R3 jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-, például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport, 5—6 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkil-, például ciklopentil- vagy cikíohexil-csoport, vagy fenil-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomot tartalmazó älkil-, például benzil-csoport, R4 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-, például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoportot jelent, vagy R3 és R 4 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, együtt 5—6 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkil-, például ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportot alkotnak, továbbá X3 metil-csoportot vagy klóratomot jelent, és X4 jelentése halogénatom. Az la általános képletű vegyületek különösen hatásos diuretikumok és szaluretikumok, továbbá a szervezetben egy előzetes kezeléssel beállított húgysav-szintet fenntartják, sőt akár csökkentik. Az I' általános képletű l-oxo-2,2-diszubsztituá!t-5-indaniloxi-aíkánsavak és észtereik — amelyekben Y jelentésén belül Y' 1 vagy 3 láncbeli szénatomot tartalmaz — előállíthatók éterképzés útján, ahol valamely XVI általános képletű halogén-ecetsavat vagy annak észterét — ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy etil-csoport, míg Z halogénatomot, például bróm-, klór- vagy jódatomot jelent — valamely II általános képletű 2,2-díszubsztituált-5-hidroxi-l-indanonnal reagáltatunk az A reakcióvázlat szerint. Az A reakcióvázlatban X1, X 2 , R, R5 és Z jelentése a fenti, R1 ' jelentése R 1 jelentésén belül rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkenil-, fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-, (1—6 szénatomot tartalmazó) alkoxi-(rövidszénIáncú)-álkilvagy fenil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenil-csoport, vagy R és R1 ' együtt 4—7 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportot alkothatnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, Y' 1 vagy 5 3 láncbeli szénatomot tartalmazó alkilén-csoport, R2 ', jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy fenil-csoport, míg Rn hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent. Általában a fenti reagáltatást valamilyen bázis, így például valamilyen alkálifém-karbonát, -hid-10 roxid vagy -alkoholát, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy nátrium-etilát jelenlétében végezzük. A reagáltatáshoz felhasználható bármely olyan oldószer, amely közömbös vagy lényegében közömbös a reakciópartnerekkel 15 szemben, és amelyben a reakciópartnerek mérsékelten oldódnak. Oldószerként közelebbről előnyösnek bizonyult az aceton, etanol és a dimetil-formamid. A reakcióelegy hőmérsékletét mintegy 25 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közé 20 eső hőmérsékletre állítjuk be. A halogén-ecetsavval vagy annak észterével végzett reagáltatás reakcióideje általában 10—60 perc. Ha halogén-ecetsavésztert alkalmazunk, a kapott észter szakember számára ismert módon faidrolizálható, és így a szabad sav előállítható. 25 A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja értelmében az Y helyettesítőként metiléncsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállíthatók valamely XVII általános képletű (1-oxo-2,2-diszubsztituált-5-indaniíoxi)-ecetsavas terc-butil-30 észter — ahol R, R1 , R 2 , R n , X 1 és X2 jelentése az I általános képletnél megadott — pirolízise útján, ahol egy XVII általános képletű észtert valamilyen erős sav, például p-toluol-szulfonsav, kénsav, benzol-szulfonsav vagy sósavgáz jelenlétében hevítünk. Általában a piro-35 lízis hőmérsékleteként mintegy 70 °C és mintegy 140 °C, előnyösen mintegy 80 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékletet választunk. A reagáltatást oldószer nélkül, vagy valamilyen alkalmas nem-vizes közegben — amelyben a reagensek mérsékelten oldódnak —, pél-40 dául benzolban, toluolban vagy xilolban végezzük. Az egyébként szintén diuretikus és szaluretikus hatású II általános képletű 2,2-diszubsztituált-5-hidroxi 1-índanonok úgy állíthatók elő, hogy valamely III áláltalános képletű 2,2-diszubsztituált-5-(rövidszénláncú) 45 alkoxi-l-indanont valamilyen, éteres hasítás foganatosítására képes vegyülettel, például alumínium-kloriddal, piridin-hidrokloriddal vagy cseppfolyós ammóniában oldott fémnátriummal reagáltatunk. Ha alumíniumkloridot használunk a fenti reagáltatáshoz, oldószer-50 ként például heptánt, szén(IV)-szu!fidot vagy metilénkloridot alkalmazunk, míg piridín-hidroklorid használata esetén nincs szükség oldószerre. A reagáltatást a C reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol A, R, R1 ', R 2 ', R", X 1 és X2 jelentése a fenti, míg R 6 rövidszénláncú 55 alkil-csoportot jelent. A szervezetben a húgysav-szintet szabályozni képes III általános képletű 2,2-diszubsztituált-5-(rövidszénláncú)alkoxi-l-indanonok előállíthatók valamely IV általános képletű 2-heIyettesített-5-(rövidszénláncú)al-60 koxi-1-indanon és egy R*'-Z általános képletű alkilezőszer reagáítatása útján a D reakcióváziat szerint, ahol A, R R1 ', R 2 ', R 6 , X 1, X 2 és Z jelentése a fenti. A reagáltatást úgy foganatosítjuk, hogy valamely IV általános képletű 2-helyettesített-5-(rövidszénláncú)alkoxi-l-inda-65 nont először valamilyen alkalmas bázissal, például al-2
