169557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N,N-dialkil-N,N'-bisz [2-(1-hidroxi-butil)]-etiléndiaminészterek és sóik előállítására
3 169557 4 adrenalinnal kiváltott szív-arritmia kapcsán. A patkányok esetében az arritmiát megszüntető dózis mintegy 250y testsúly-kg, míg a hasonló, vagy gyengébb hatású kinidin megfelelő dózisa 10 mg/testsúly-kg, a propanolol megfelelő dózisa 1 mg/testsúly-kg és a Lignocaine megfelelő dózisa 1 mg/testsúly-kg. Hasonló antiarritmiás aktivitás figyelhető meg macskákon és nyulakon. Bárium-kloriddal vagy sztrofantinnal macskákban kiváltott arritmia esetében a könnyen oldható dihidrokloridja alakjában beadott L-(+)-N,N'-dimetil-N,N'-bisz-{2-[l-(3',4',5'-trimetoxi-benzoiloxi)-butil]} -etiléndiamin hatása tíz-hússzor erősebb, mint a kinidiné vagy a Pronestylé (az utóbbi vegyület kémiai megnevezése p-amino-N-(2-dietilomino-etil-benzamid-hidroklorid). Bárium-kloriddal, sztrofantinnal vagy akonitinnel nyulakban kiváltott arritmia esetében az L-(+)-N,N'-dimetil-N,N'-bisz- { 2-[l-(3',4',5'-trimetoxi-benzoiloxi)-butin}-etiléndiamin-dihidroklorid hatása csaknem tízszer erősebb a kinidin vagy a Pronestyl hatásánál. Az I általános képletű vegyületek jelentősen megnövelik a szívizomzat vérellátását. Továbbá az I általános képletű vegyületek erős görcsoldó hatásúak és izolált szervek például bárium-kloriddal, acetil-kolinnal, hisztaminnal vagy szerotoninnal kiváltott kontrakcióját inhibitálják mintegy százszor kisebb mennyiségben, mint a papaverin. Az I általános képletű vegyületek hatásos dózisa és halálos dózisa közötti különbség igen nagy, így gyógyászati célokra alkalmazásuk széles dózistartományban történhet. Kutyákban kiváltott kísérleti miokardiális infarktusban az L-(+)-N,N'-dimetil-N,N'-bisz-{2-[l.-(3',4',5'-trimeíoxi-benzoiloxi)~butil]} -etiléndiamin-dihidroklorid 0,2 rng/testsúly-kg dózisban megvédi a szervezetet a ventrikuláris fibrillációtól és a vérkeringés elégtelenségétől, azaz infarktusos esetekben a hirtelen halált okozó komplikációktól. így az I általános képletű vegyületek vérkeringési megbetegedések, például arritmia és miokardiális infarktus kezelésére hasznosíthatók. Az I általános képletű vegyületeknek ez a jellegű gyógyászati hatása meglepőnek tekinthető, tekintettel arra, hogy a D,L-N,N'-dimeül-N,N'bisz-[2-(l-hidroxi-butil)]-etiléndiaminnak csak az antituberkolotikus hatása ismert [J. Med. Pharm. Chem., 5, 84 (1962)]. Következésképpen a találmány szerinti eljárással előállított új, optikailag aktív észterszármazékok antiarritmiás hatású és miokardiális infarktus esetében védő hatású új vegyületcsoportnak tekinthetők. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati felhasználás céljából összekeverhetők gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, így például talkummal, laktózzal, keményítővel, etil-cellulózzal, agar-pektinnel, sztearinsavval, magnéziumsztearáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy zselatinnal. Orális és parenterális beadás esetében az I általános képletű vegyületek közül a megfelelő sókat, például a di-p-toluol-szulfonátsókat, bisz-5-szulfo-szalicilátsókat, dihidrokloridokat vagy dimaleátokat használjuk. Ezek a sók lehetővé teszik stabil vizes oldatok előállítását. A fentiekben említett szilárd és folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények lehetnek 5 kapszulák, tabletták, pirulák, granulátumok, kúpok, ampullák vagy cseppek formájában. A találmány szerinti eljárás értelmében — mint említettük — az I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy optikailag ak-10 tív N,N? -dialkil-N,N'-bisz-[2-(l-hidroxi-butil]-etiléndiamint valamely II általános képletű ariikarbonsavszármazékkal — ahol IT, R", R'" és Z jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben ismert módon az előb-15 biekben említett savak valamelyikével gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk, vagy a szabad észterbázist egy sóból bázissal végzett kezeléssel felszabadítjuk. Ha a fenti észterezési reakciót II általános kép-20 létű klorid- vagy bromid-származékokkal foganatosítjuk, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy a II általános képletű klorid- vagy bromid-származékokra vonatkoztatva a megfelelő optikailag aktív etiléndiamin-származékot 1:2,2 és 1:2,5 kö-25 zötti arányban alkalmazzuk valamilyen tercier amin, így például piridin, trietil-amin vagy N-metil-piperidin jelenlétében valamilyen, 60 °C és 140 °C közötti forráspontú közömbös szerves oldószert, például dioxánt, benzolt, vagy toluoit 80 használva reakcióközegként. A reagáltatáshoz az alkalmazott tercier amint a II általános képletű klorid- vagy bromid-származékkal kémiailag ekvivalens mennyiségben használjuk. Ugyanakkor ha a reagáltatáshoz egyik reaic-35 ciópartnerként valamely II általános képletű rövidszénláncú alkilésztert használjuk, akkor a reagáltatást kis mennyiségben vett alkálifém-alkoholátok jelenlétében foganatosítjuk, és a reakció során képződő, rövidszénláncú alkanolt fo-40 lyamatosan eltávolítjuk. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 45 1. példa 60 g (0,26 mól) L-(+)-N,N'-bisz-[2-(-hidroxibutil)]-etiléndiamin (csaknem 99%-os tisztaságú; [a] o°= +24° (c = 5% etanolban); n'-'^ = 1,4718) 50 330 ml vízmentes dioxánnal és 49 g vízmentes piridinnel (amely kívánt esetben ekvivalens menynyiségű trietil-amínnal helyettesíthető) készült oldatához élénk keverés közben két óra leforgása alatt cseppenként 143 g (0,62 mól) 3,4,5-trime-55 toxi-benzoil-klorid 275 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát adjuk 20—33 °C-on. Ezt követően a reakcióelegyet közel 102 °C-ra hevítjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben ezen a hőmérsékleten 3—5 60 órán át forraljuk. Az oldószert ezt követően csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz 1000 ml etil-acetátot adunk kis adagokban. Az így kapott elegyhez nátriumkarbonát telített oldatából 900 ml-t adunk, majd 65 a keverést beszüntetjük. Két fázis képződik, és 2
