169546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,3-dihidrospiro- izobenzofurán-származékok előállítására
169546 5 6 zoil-esoport — ahol 11 és Ph jelentése a megadott 2—3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy 4—7 latomos cikloalkiikarbonil-csoport; R2 jelentése 3 szénatomos alkil-csoport vagy PhR" általános létű f'inil-esoport — ahol R" jelentése hidrogénen, 1—3 szónatomos alku-csoport, 1—3 szénatomos >xi-csoport, halogónatom, metilóndioxi-csoport y trifjuormetil-csoport; Y jelentése hidrogénatom, 3 szénatomos alkil-csoport, 1—4 szónatomos alj-csoport vagy fenil-csoport. L találmány szerinti vegyületek gyógyászati szemtból alkalmas savaddíciós sóit előnyösen a követő savakkal állíthatjuk elő: szervetlen savak, pélíl sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, forsav, perklórsavak, vagy szerves savak, pél-1 borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, einsav, fumársav és oxálsav. lehány találmány szerinti vegyületnek nagyobb a nakológiai hatása, mint a többi vegyületnek. Ez bbiak — nevezetesen azok, amelyekben Y jelen: hidroxil-csoport, lit jelentése alkanoil-, fcnilalka!-, benzoil-, alkoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, jxikarbonil-, benzil vagy szubsztituált benzil-csot — ennek ellenére igen hasznos vegyületek, mert benső termékeket képeznek a még hatékonyabb yületek előállítására, mint ahogy ezt a továbbiaklátni fogjuk. eljárás 'alamcly, R-rel m-szer helyettesített o-halobenzoeat — ahol R jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxiport, halogónatom, trifjuormetii- vagy metilónxi-csoport és m jelentése 1 vagy 2 — a megfelelő általános képietű benzoilkloriddá alakítunk haloezőszerek segítségével, például tionilkloriddal, foszpentakloriddal vagy oxalilkloriddal, 0—120 °C köti hőmérsékleten, 0,25—24 óra alatt, adott cset-i valamely katalizátor, például dimetilformamid ailótóben, adott esetben a reaktánsokra nézve inert ószer, például éter, toluol vagy diklórmetán jelentben. A kapott benzoiiklorid-származékot ezután an 2-amino-etanollal reagáltatjuk, amely 2-es yzetben szubsztituálva lehet rövidszónláncú aikiliporttaí, —20 j—35 °C közötti hőmérsékleten, 3tt eseten savmegkötőszer, például nátriumhidroikarbonát jelenlétében, valamely oldószerben, pólul diklórmetánban vagy benzolban. Ily módon kap: 80—90%-os kitermeléssel a II általános képietű ia]o-N-(2-hidroxi-etil)-benzamidot. A szakember mára nyilvánvaló ós nem szorul magyarázatra, gy az ehhez és a további reakciókhoz szükséges reakidők és hőmérsékletek minden esetben a reakciómponensek és az oldószerek függvénye. A II általános képietű o-halo-N-(2-hidroxi-etil)nzamidot III általános képietű (o-halo-fenil)-oxazoná ciklizáljuk valamely dehidratáíószerrel, például nil-kloriddal, foszgénnel vagy íoszfbroxiMoriddal, 20 (-40 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben lamely oldószer, például toluol, piridin vagy kloro•m jelenlétében, 0,5—24 óra alatt. Kitermelés: 80— 0/ Icy A III általános képietű (o-halo-fenil)-oxazolint a )kásos körülmények között Grignard-reagenssó alakítjuk, azaz magnéziummal reagáltatjuk előnyösen 25—100 °C-on, valamely oldószerben, például éterben vagy tetrahidrofuránban, 0,25—24 óra alatt, adott esetben valamely iniciátor, például jód vagy 5 1,2-dibróm-etán jelenlétében. A kapott Grignard-reagenst egy IV általános képietű cikloalkanonnal reagáltatjuk —60 (-100 °C-on, 0,25—24 órán keretszül, és így jutunk 40—60%-os kitermeléssel az VT általános képietű (oxazolinil-fenil)-10 ciklo-aza-alkanolokhoz. E vegyületeket savval, például vizes sósavval vagy kénsavval reagáltatjuk 25—• 125 °C-on, 10 pere — 24 óra hosszat, adott esetben valamely oldószer, például víz, etanol vagy ecetsav jelenlétében. 15 A 80—90%-os kitermeléssel kapott VI általános képietű l,3-dihidro-spiro-(izobenzofurán-ciklo-aza-alkán)-3-ont valamely szerves fém-vegyülettel reagáltatjuk, például alkil- vagy aril-magnózium-kloriddal, vagy alkil- vagy aril-litium-vegyülettel, a szokásos 20 körülmények között, azaz —60 [-100 °C hőmérsékleten, valamely oldószerben, például hexánban, toluolban, éterben vagy tetrahidrofuránban, 10 perc — 24 óra hosszat. A 85—95%-os kitermeléssel kapott VII általános 25 képletfi l,3-dihidro-3-hidroxi-spiro-(izobenzofurán-ciklo-aza-alkán)-t kívánt esetben redukálószerrel, például litium-aluminium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxietoxi)-aíuminium-hidriddel reagáltatjuk, 0—110 °C-on, valamely oldószerben, például toluoíban, éter-30 ben vagy tetrahidrofuránban, 10 perc — 24 óra hosz-Szat. A 70—85%-os kitermeléssel keletkező VIII általános képietű (o-hidroxialkil-fenil)-ciklo-aza-alkanolt savval, például sósavval, hangyasavval vagy p-toluol-35 szulfonsavval reagáltatjuk, adott esetben valamely oldószerben, például toluoíban vagy ecetsavban, 25— 150 °C-on, előnyösen 25—110 °C-on, 5 perc — 24 óra hosszat, előnyösen 5 perc — 3 órán keresztül, ós így jutunk 85—95%-os kitermeléssel olyan XII általános 40 képietű vegyülethez — ahol R, Rx , R 2 , n, n' és m jelentése a megadott A s Y jelentése hidrogénatom. B) eljárás: 45 Valamely X általános képietű o-halo-benzilalkoholvagy -éter-származékot — ahol R és m jelentése az A) eljárásnál megadott, Y jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport ós R' jelentése hidrogénatom, alkil-50 csoport vagy tetrahidropiranil-csoport — alkil-litiummal, előnyösen 1—6 szónatomos alkil-litiumvegyülettei reagáltatunk, —30 1-100 °C hőmérsékleten, 10 perc — 12 órán keresztül, valamely oldószerben, például éterben, hexánban vagy tetrahidro-55 furánban, ós így jutunk a megfelelő litium- vagy dilitium-származ ókhoz. Egy másik alternatíva értelmében valamely X általános képletfi o-halo-benzilótert a szokásos módon átalakíthatunk Grignard-reagenssó is. 60 A kapott litium-o-litio-benziíalkoholátot, vagy olitio-benzilétert vagy Giignard-reagcnst valamely IV általános képietű ciklo-aza-alkanonnal reagáltatjuk 0,25 — 24 óra hosszat, az ilyen típusú reakciók szokásos reakciókörülményei között, azaz —80— 65 +100 °C, előnyösen —80 1-20 °C közötti hőmórsékö
