169523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kloramfenikol és tiamfenikol glicinészterek előállítására
5 169523 6 A különösen alacsony (0 C°-nál alacsonyabb) hőmérsékletnek a reakció szempontjából nincs döntő befolyása, de természetesen alacsonyabb hőmérsékleten a reakciósebesség kisebb. A +50 C°-nál magasabb hőmérsékleten a vegyület szerkezetéből adódóan mellékreakciók kerülnek előtérbe. A reakció igen tág hőmérséklethatárok között hajtható végre anélkül, hogy az a termelést számottevően befolyásolná. A reakcióelegy hőmérséklete általában -20 és +45 C° között, előnyösen -5 és +20 C° között van. A (III) általános képletű vegyületeket ismert módon [pl. a Revue Roumaine de Chimie 15, 1375 (1970) szerint] állíthatjuk elő. Eljárásunk előnyeit az irodalomban ismertetett eljárásokhoz viszonyítva az alábbiakban foglaljuk össze: a) könnyen hozzáférhető, illetve igen jó termeléssel előállítható nyersanyagokból indulunk ki, b) különösén mérgező reagenseket nem kell alkalmazni, c) nem kell külön elkészíteni a reakcióképes észtert, mert az in situ reagál a propándiolszármazékkal és a reakció sebességét a rendszer heterogenitása megfelelően biztosítja, d) az eljárás igen magas, egyes esetekben közel kvantitatív termeléssel és nagy tisztasági fokban biztosítja az (I) általános képletű vegyületeket. A találmányunk szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük: 1. példa Tioamfenikol-glicinát hidroklorid. Keverővel, csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és buborékszámlálóval felszerelt készülékbe bemérünk 1500 ml vízmentes diklóretánt 247,8 g (1,1 mól) acetecetsav-etilészter-enamino-gli cin-káliumot, 260 ml vízmentes dimetilformamidot és 365,2 g (1_,0 mól) tioamfenikolt, majd keverés közben a reakcióelegyet -3 C° alá hűtjük és beadagolunk 108,5 g (1,0 mól) klórhangyasav-etilésztert. Néhány perc múlva megindul a széndioxidgáz fejlődése. A gázfejlődés megszűnése a reakció végpontját jelzi. Ekkor 2 x 45 ml vízzel kimossuk a reakcióelegyet és a diklóretános oldathoz keverés közben -5 C°-on számított mennyiségű tömény sósavat adunk, majd a kristályokat szűréssel elkülönítjük és súlyállandóságig szárítjuk. Nyeredék: 432 g (96,5%) O.p: 193-4C0 [a]2 D °-ll°(c=5, víz) 2. példa Kloramfenikol-acetecetsav-etilészter-enamino-glicinát. A kiindulási vegyületet az 1. példa szerint eljárva, a következő bemérést alkalmazva állítjuk elő: 100 g (0,31 mól) kloramfenikol, 465 ml vízmentes diklóretán 76,4 g (0,341 mól) acetecetsav-etilészter•enamino-glicin-kálium, 112 ml vízmentes dimetilformamid és 34,6 g (0,31 mól) klórhangyasav-etilészter. A reakcióelegy vizes mosása után a szerves fázist hűtjük és a kristályokat szűrjük. Nyeredék: 144,6 g (95%) O.p.:184-7 C°. 3. példa Kloramfenikol-glicinát-hidroklorid. 15 4,92 g (0,01 mól) kloramfenikol-acetecetsav-etilészter-enamino-glicinátot 20ml etilalkoholban oldunk és szobahőmérsékleten ekvivalens mennyiségű sósavat tartalmazó etilalkohollal reagáltatjuk. 20 Nyeredék: 4g (96,5%) | O.p.: 184-5 C° (irodalmi 180-1 C°) [a]2 D °= +20 C° (c = 5, víz) 25 4. példa Kloramfenikol-glicinát-acetát. 4,92 g (0,01 mól) kloramfenikol-acetecetsav-etil-30 észter-enamino-glicinátot 20 ml etilalkoholban 0,66 g ecetsavval 40C°on reagáltatunk. Nyeredék: 2,28 g (52%) O.p.: 74-6 C° (az irodalmival megegyező). 35 5. példa Tioamfenikol-glicinát-hidroklorid. Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbség-40 gel, hogy klórhangyasav-etilészter helyett 94,5 g (1,0 mól) klórhangyasav-metilésztert mérünk be. Nyeredék: 321 g (71,6%) O.p.: 193-4C°. K>°= 10,95° (c=5 víz) 45 6. példa Tioamfenikol-glicinát-hidroklorid. 50 Az 1. példa szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy dimetilformamid helyett 350 ml dimetilszulfoxidot mérünk be. Nyeredék: 311,9g (69%) O.p.: 192-4 C° [a£°=10,5° (c=5 víz) 7. példa Klóra mfenikol-glicinát-szulfát. 60 4,92 g (0,01 mól) kloramfenikol-acetecetsav-etilészter-enamino-glicinátot 20 ml etilalkoholban 0,98 g kénsawal -10C°-on reagáltatunk. Nyeredék: 3,55 g (74,5%) O.p.: 139-42 C° 65 (az irodalmival megegyező) 3
