169523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kloramfenikol és tiamfenikol glicinészterek előállítására
3 169523 4 tisztasági foka gyógyászati célra — további tisztítás nélkül —. nem kielégítő. Saját méréseink alapján a termelést lényegesen alacsonyabbnak találtuk az kőzett irodalomban közölt 72%-nál, illetve a karbob'&nziloxi védőcsoport katalitikus hidrogénézéssel történő eltávolítását gyakorlatilag — a mellékreakciók nagy száma miatt - megvalósíthatatlannak találtuk. A reakció kivitelezését nagymértékben nehezíti a mérgező nyers-, és segédanyagok (diciklohexil-karbodiimid, trifluor-ecetsav stb.) felhasználása. A szakirodalomban ismertetett más eljárás szerint (2 327 648 sz. NSzK-beli szabadalmi publikáció) acetecetészter-enamino-glicil-nátriumsóból dimetilformamidban piridinhidrokloriddal felszabadítják az acetecetészter-enamino-glicint, majd a szabad savat reagáltatják (II) általános képletű fenü-propándiol-származékkal — a képletben X metilszulfonil-csoportot jelent — diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer jelenlétében, majd a (II) általános képletű vegyületre számítva - a diciklohexil-karbamid eltávolítása után - százhúszszoros mennyiségű (!) vízre öntik és terméket szűréssel különítik el, amit szárítás után metilalkohol és sósav elegyével — forrásponton— hidrolizálnak és 188-190 C°-on olvadó terméket kapnak - az irodalom tanulsága szerint - 95,4%-os hozammal. A módszer döntő hátránya, hogy az acetecetészter-enamino-glicin-nátriumsóból kíméletes módon fel kell szabadítani a savat úgy, hogy közben a rendszerbe víz ne kerüljön (vízmentes piridinhidrokloriddal), mert az a diciklohexil-karbodiimides kondenzációt lehetetlenné teszi. A kondenzáció végén a termék kipreparálása százhúszszoros mennyiségű vízre öntéssel történik, ami igen rossz fajlagos készülékkihasználást eredményez, végül a közbenső termék hidrolízise, ellenőrző vizsgálataink szerint a korábban ismertetett módon nem valósítható meg. A hidrolízis során kapott termék a számítottnak csupán 37,5%-a. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal megállapítottuk, hogy a termék nem egységes, egy idegen anyagot tartalmaz, szemben az anyalúg huzamos 0 C° alatti hőmérsékleten történő hűtése után kivált termékkel, amely ötféle anyag keveréke és a számított mennyiség 15%-a. Az anyalűg az összanyagmennyiség 46-48%-át tartalmazza, ami nem nyerhető ki és nem tartalmaz (I) képletű vegyületet. A termékek tisztasági fokát vékonyrétegkromatográfiával ellenőriztük butanol (60) : jégecet (15) :víz (25) futtatószerben. A szakirodalomban ismert a szénsav-félészterekkel képezett vegyes anhidridekkel történő acilezés [lásd pl.: J.Am. Chem. Soc. 73 3547 (1951), J. Am.Chem.Soc. 89 5012-17 (1967), Bajusz, 17.S.: „Természetes eredetű hatóanyagok kémiája". 46-48. oldal. Tankönyvkiadó, Budapest 1969]. Ezek szerint, a védett aminosav tercier ammóniumsóját homogén oldatban klórhangyasav-alkilészterrel reagáltatják. A vegyes anhidrid kialakulása 5-15 percet vesz igénybe és a reakcióelegy hőmérséklete -10 és -18 C° között változik. Majd ehhez az oldathoz adják az acilezendő komponenst, amely általában aminosav. A szerves bázis legtöbbször trietilamin, vagy újabban N-metil-piperidin,,N-metil-morfolin, stb. lehet. 5 A fentiekkel szemben meglepő módon azt találtuk, hogy egyszerűbb módon, gazdaságosabban, a közölt szennyeződésektől mentes, rendkívül tiszta terméket kapunk akkor ha egy (II) általános képletű fenil-propándiol-származékot - e képletben X 10 metilszulfonil-, vagy nitro-csoportot, Y savmaradékot jelent - egy (III) általános képletű aminosav-sót - a képletben Alk alkálifématomot és R 1 -3 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy valamely (V) általános képletű csoport helyett áll, ahol R' 1-3 15 szénatomszámú alkilcsoportot jelent — és egy (IV) általános képletű klórhangyasav-alküésztert — e képletben R1 1-3 szénatomszámú alkilláncot jelentoldószerben, adott esetben valamely hígítószer jelenlétében, heterogén rendszerben egyidejűleg rea-20 gáltatjuk, majd a reakcióelegy vizes kezelése után - célszerűen a termék kipreparálása nélkül — a szerves fázist egy HY általános képletű savval kezeljük. Utóbbi képletben Y jelentése változatlanul a fenti. A reagensek mólarányát tág határok között 25 vátoztathatjuk. A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek mólaránya 1 : (1-2): (1-2) között változhat, célszerűnek az 1:1:1 körüli arány bizonyult. A (III) általános képletű aminosav-só esetében 30 mind az Alk alkálifém, mind az R csoport tág határok között változhatnak. A számításba jöhető alkálifémek közül különösen a nátriumot és a káliumot részesítjük előnyben. A klórhangyasav-alkilészterek közül az 1-3 szénatomszámú alkil-35 csoportot tartalmazókat részesítjük előnyben. A reakció szempontjából a legkedvezőbbnek az etilésztert találtuk. A reakciót -amely heterogén rendszerben játszódik le - célszerűen - oldószer és hígítószer vagy 40 szerek jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként számításba jöhet minden, a reakció szempontjából inert szerves oldószer, amely a (II) általános képletű fenil-propándiol-származékokat oldja és önmaga vízben jól oldódik, továbbá hígítószerrel min-45 den arányban elegyedik. Vizsgálataink szerint ilyen tulajdonságokkal a dimetilszulfoxid dimetilformamid, tetrahidrofurán, dioxán, stb. rendelkezik. Hígítószerként számításba jöhet minden olyan vegyület, amely a korábban definiált oldószerrel elegyedik, a 50 (IV) képletű klórhangyasav-alkilésztereket oldja, de a vizet nem, vagy csak igen kis mértékben, továbbá nem oldja a (III) általános képletű aminosav-sókat sem. E célra elsősorban az aromás szénhidrogének közül a benzol, toluol, xilol, tetralin, klórben-55 zol, stb. a halogénezett alifás szénhidrogének közül a diklóretán, diklórmetán, triklóretilén, kloroform, széntetraklorid, stb. alkalmas, különösen előnyös a diklóretán alkalmazása. A reakcióelegy vizes kezelésével eltávolítjuk a 60 reakció közben keletkezett, a továbbiak során nem kívánatos melléktermékeket. A számunkra kedvező termék a korábban hígítószerként használt szerves oldószerben található, amelyet -10 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten — célszerűen 0—20C°-on — 65 savval kezelünk.
